[发明专利]制备2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-磺酰胺的方法

权利要求书

1.一种制备2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-磺酰胺，或其药学上可接受的盐，或药学上可接受的盐的溶剂合物或水合物的方法，包括：

a)将(-)-2-(2-氨基乙基)-1-甲基吡咯烷和胺保护的四氢喹啉-7-磺酰氯偶联以形成胺保护的N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-磺酰胺；

b)将胺保护的N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-磺酰胺脱保护，以获得N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-磺酰胺或其盐；

c)用环己基甲醛还原胺化N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-磺酰胺或其盐以形成2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-磺酰胺；

d)任选地让2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-磺酰胺，或其水合物或溶剂合物与化学计算量或过量的成盐酸在溶剂中反应，以形成盐或该盐的水合物或溶剂合物；以及

e)任选地重结晶步骤d)的产物。

2.依据权利要求1所述的方法，其中胺保护的四氢喹啉-7-磺酰氯为2-(2,2,2-三氟乙酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-磺酰氯，胺保护的N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-磺酰胺为2-(2,2,2-三氟乙酰基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-磺酰胺。

3.依据权利要求1所述的方法，其中步骤a)中的偶联是在无机或有机碱存在的情况下，在惰性溶剂中进行的。

4.依据权利要求3所述的方法，其中的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂和三乙胺。

5.依据权利要求1所述的方法，其中步骤b)中的脱保护是在碱性条件下、在醇中进行的。

6.依照权利要求1所述的方法，其中步骤c)的还原胺化是在有机溶剂中、在还原剂存在条件下进行的。

7.依照权利要求6所述的方法，其中的还原剂为甲酸。

8.依照权利要求1所述的方法，其中步骤d)中所形成的盐是药学上可接受的盐。

9.依照权利要求1所述的方法，进一步包括将2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-磺酰胺或其药学上可接受的盐，或药学上可接受的盐的溶剂合物或水合物与一种或多种药学上可接受的载体、填充剂、溶剂、稀释剂以及其他赋形剂进行配制。

10.依照权利要求1所述的方法，其中步骤d)所述的成盐酸是富马酸，以提供2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-磺酰胺富马酸氢盐一水合物。

11.依照权利要求10所述的方法，进一步包括将2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-磺酰胺富马酸氢盐一水合物与一种或多种药学上可接受的载体、填充剂、溶剂、稀释剂以及其他赋形剂进行配制。