[发明专利]制备2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-磺酰胺的方法

说明书

技术领域

本发明涉及制备2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-磺酰胺、其各种中间体及其药学上可接受的盐的方法。

背景技术

组胺H3受体见于中枢和周围神经系统。施用组胺H3受体配体可影响脑和周围神经系统中神经递质的分泌，因此对于几种疾病的治疗可能很有用，包括阿尔茨海默氏症和其他痴呆症、肥胖症、中枢神经系统疾病，如警醒症和睡眠疾病、发作性睡眠症、帕金森氏症、注意力缺乏型多动症、记忆和学习障碍、癫痫症、精神分裂症、中度认知障碍、抑郁症、焦虑症、心血管疾病和胃肠疾病。

作为例证，文献中发表的许多研究已经证明，在啮齿类模型中，组胺H3受体拮抗剂具有认知增强性质（参见如，Giovanni et al.,Behav.Brain Res.,1999,104,147-155）。这些报导进一步指出，拮抗剂和/或反向激动剂对于治疗神经性疾病如阿尔茨海默氏症和相关的神经变性疾病的认知缺陷可能很有用。阿尔茨海默氏症是老年痴呆的最常见的原因，通常有一种或多种症状，如记忆丧失、意识错乱、易怒和攻击性、情绪波动、语无伦次、长期记忆丧失、患病者的戒断症状，以及运动控制丧失。

式（I）的2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-磺酰胺：

是一种具有反向激动剂特性的有效组胺H3受体拮抗剂。2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-磺酰胺的制备、物理性质和有益的药理学性质在诸如WO2005/118547（也为US2007/0105834）中已有说明。

WO2005/118547叙述了一种一般的合成方法，它难以转化为工业规模用于大量生产。此合成方法让2-(2,2,2-三氟乙酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-磺酰氯与(+/-)-2-(2-氨基乙基)-1-甲基吡咯烷反应，其产物在甲醇和盐酸中脱保护。然后以手性层析分离对映异构体。生成的N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-磺酰胺在钯催化剂存在条件下与环己基甲醛发生还原胺化反应。2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-磺酰胺被以游离碱的形式分离并转化为盐。

本发明避免了(+/-)-N-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-磺酰胺对映异构体的手性层析分离步骤，使得优化2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-磺酰胺的合成方法供工业使用成为可能。本发明首先处理手性问题，让2-(2,2,2-三氟乙酰基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-磺酰氯和对映纯(>99%ee)的(-)-2-(2-氨基乙基)-1-甲基吡咯烷偶联。这样一来，初始磺酰氯中有更多的1,2,3,4-四氢异喹啉部分可被加入到产物中。使用上面说明的合成方法，本材料的一半将与不希望有的N-[2-(1-甲基吡咯烷-2-基)乙基]-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-磺酰胺的对映体一起被丢弃。

发明内容

相应地，本发明提供了一种适用于工业规模的以较高产率制备高纯度2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-磺酰胺及其盐的方法。

本发明还涉及合成的中间体，如式(III)的化合物2-(2,2,2-三氟乙酰基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-磺酰胺的合成，其中Pg=COCF3，该中间体在2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-磺酰胺及其盐的制备方面很有用。

发明详述

定义及缩写词

如上文所用及贯穿本发明的说明，除非另有说明，下列缩略语应被理解为具有以下含义：

“药学上可接受的”这一术语指在良好的医学判断范围内，相应于合理的收益/风险比，适宜于与人类或其他哺乳动物接触但无不当的毒性、刺激性、过敏反应等的那些化合物、材料、组合物、载体、填充剂、溶剂、稀释剂以及其他赋形剂。