[发明专利]芳基磺酰胺吡啶-吡啶酮衍生物、其制备和其治疗用途

说明书

技术领域

本发明涉及7-位由芳基磺酰胺取代的吡啶并-吡啶酮衍生物、其制备方法，和它们作为蛋白激酶如p70S6(S6K1)和/或PDGFR-TK(血小板衍生生长因子)、或其它v激酶的抑制剂的治疗应用。

背景技术

1)蛋白激酶p70S6K：

I.p70S6激酶或S6K1：概述、结构、活化：

在首次被描述为被胰岛素和许多生长因子激活的之中，核糖体p70S6激酶(S6K1，以前为p70S6K)是PI3-激酶/mTOR通路的丝氨酸/苏氨酸激酶(AGC激酶家族中的)。该激酶参与两种细胞进程的调整：蛋白合成和细胞生长(细胞的增殖和尺寸)，通过其主要底物，40S子单元的核糖体蛋白S6。(Avruch J.2001)。Grove等人于1991年克隆的两种亚型，来自于mRNA的选择性剪接，编码2种蛋白序列：识别了p85 S6K(α-I,525个氨基酸)和p70S6K(α-II,502个氨基酸)。后面的亚型主要位于胞质溶胶中，而α-I亚型在细胞核(在23个氨基酸的N-末端延长上存在核的定位位点)。S6K1的表达无处不在。

S6K1显示了与S6K2(以前为p70βS6激酶)的70%氨基酸同源性，也被mTOR激活，其中保留了7个磷酸化位置(丝氨酸或苏氨酸)。

S6K1的结构包括4组块(module)：在N-末端的未催化区域(I)，中心催化区域(II)，激酶区域的延长部分(III)和最后在C-末端的自抑制区域(IV)。该激酶的活化在修正其全部构造的不同区域上存在的丝氨酸或苏氨酸4阶段内需要连续磷酸化作用，允许其获得其酶活性(Pollen N.1997,DennisJBC1998)。

II.PI3K/mTOR信号通路中的S6K1：

S6K1的上行信号来自于许多膜G蛋白偶联受体(GPCRs)的活化，其控制细胞的生长、增殖和分化。在配体如生长因子(如PDGF、EGF)、营养素或激素(如氨基酸、葡萄糖或胰岛素)结合之后，它们受体的活化导致了PI3-激酶的募集，通过使Akt磷酸化的PDK1引发了磷酸化级联，活化最后激活S6K1的mTOR(通过TSC1/2和Rheb)，是mTOR的两种主要效应器其中之一。最后，凋亡前体蛋白BAD在S136被灭活和改善细胞生存的S6K1磷酸化(Harada et al.PNAS 2001)。

最近，包含TCP1、CCT的陪伴蛋白，作为S6K1的底物被报道，并在新合成蛋白如肌动蛋白、微管蛋白和数个细胞周期蛋白的拆叠中起着作用，也表明S6K1在细胞周期调整中的作用(Abe et al.JBC2009)。

III.S6K1抑制剂的应用：

由于其在细胞生长和蛋白合成上的调控活性，S6K1参与了许多生理病理过程。因此发现S6K1抑制剂能应用于多种治疗领域：心血管疾病如心肌肥大导致的心力衰竭，动脉平滑肌细胞过度增生导致的动脉粥样硬化和再狭窄，或肾衰竭。代谢障碍，尤其是糖尿病和肥胖症代表了S6K1抑制剂的其它可能治疗应用。纤维化疾病，如肝脏、胰腺、肺、心脏和血管周的纤维化，由细胞外基质的过度合成和纤维细胞、星形细胞或平滑肌细胞的过度增殖导致，尤其通过S6K1的活性调节，也构成了这些抑制剂的治疗指征。最后，伴随PI3K/Akt/mTOR通路异常的任何肿瘤可能得益于S6K1抑制剂的治疗。

IV.S6K1在心血管系统中的角色：

由于蛋白的过度合成导致的心肌细胞肥大，是涉及导致心脏衰竭的心肌肥大发展的主要机理之一。mTOR/S6K1信号通路是通过调节蛋白合成和细胞增殖以调节细胞生长的主要体系之一。体内的多种研究已经表明该通路抑制剂的治疗潜能，包括雷帕霉素，阻断S6K1活化的mTOR抑制剂(mTORC1复合物)。通过小鼠和大鼠的主动脉收缩，雷帕霉素减少了心脏负荷过重导致的心脏肥大(Gao et al.Hypertension 2006,Boluyt M.et al.Cardiovasc.Drug Therap.2004,Shioi et al.Circulation 2003)。通过涉及mTOR/S6K1通路的机理，雷帕霉素减少了左心室肥大，保持了收缩功能并减少了心脏纤维化(胶原的减少)，因为核糖体蛋白S6和elF4E的磷酸化被抑制(Gao J Hypertension2006)。