[发明专利]用于TSH受体的反向激动剂和中性拮抗剂

说明书

本申请要求2010年4月8日提交的美国临时专利申请No.61/322,138的权利。

技术领域

本文公开的是用于诊断、分析和治疗目的化合物，其为促甲状腺激素受体(TSHR)反向激动剂和中性拮抗剂。

背景技术

促甲状腺激素(TSH)是异二聚体糖蛋白激素，其通过调节甲状腺滤泡细胞的生长、繁殖和机能而调节甲状腺自稳态(homeostasis)。对TSH的细胞应答通过TSH受体(TSHR)介导，所述TSHR是独特的7跨膜受体。TSHR是甲状腺功能的主要调节剂且在甲状腺之外的组织中表达，包括脂肪前体细胞、脂肪细胞、纤维原细胞、免疫细胞和骨骼。通过内源激素TSH而活化TSHR为正常甲状腺自稳态所需要，但也可调节所述其他组织/细胞的功能。

TSHR涉及多种疾病的发病机制。在格雷夫斯病(Graves’disease)中，TSHR-刺激抗体(TSAbs)激活TSHR，模仿TSH的作用。这通过激活甲状腺细胞上的TSHRs导致甲状腺机能亢进症并通过在眼后的眼球后空间中的细胞上激活TSHRs导致格雷夫斯眼眶病(或眼病或甲状腺相关性眼病)。TSH也通过激活癌细胞上的TSHRs刺激甲状腺癌细胞的生长、增殖和转移。事实上，甲状腺癌手术后大部分病人接受甲状腺激素治疗从而抑制血液中的TSH水平。TSHR表现出基础信号活性，即TSH或TSAbs不存在时的信号活性。

发明内容

在一个实施方案中，此处公开了一种化合物，或其可药用的盐或酯，其具有结构为：

(式I)

其中，R¹选自含呋喃基基团、含吡啶基基团、含噻吩基基团、羟烷基或烷氧基烷基；

R²是H、烷氧基、烷基、取代烷基或卤素；和

R³-R⁷各自独立地选自H、烷基、取代烷基、卤素或氨基羰基，前提是R³或R⁷中的至少一个不是H；以及

X是O或S；前提是该化合物不是

同样公开了一种药物组合物，包括至少一种可药用的添加剂和治疗有效量的至少一种具有下式结构的化合物，或其可药用的盐或酯：

(式I)

其中R¹选自含呋喃基基团、含吡啶基基团、含噻吩基基团、羟烷基或烷氧基烷基；

R²是H、烷氧基、烷基、取代烷基或卤素；和

R³-R⁷各自独立地选自H、烷基、取代烷基、卤素或氨基羰基，前提是R³或R⁷中的至少一个不是H；以及

X是O或S。

根据此处公开的另一实施方案，提供一种制备药物组合物的方法，包括结合至少一种可药用的添加剂和治疗有效量的至少一种具有下式结构的化合物，或其可药用的盐或酯：

(式I)

其中R¹选自含呋喃基基团、含吡啶基基团、含噻吩基基团、羟烷基或烷氧基烷基；

R²是H、烷氧基、烷基、取代烷基或卤素；和

R³-R⁷各自独立地选自H、烷基、取代烷基、卤素或氨基羰基，前提是R³或R⁷中至少的一个不是H；以及

X是O或S。

此处同样公开一种治疗受试者格雷夫斯病的方法，包括向受试者给药TSHR反向激动剂或TSHR中性拮抗剂。

此处公开的另一实施方案是一种治疗受试者甲状腺癌的方法，包括向受试者给药TSHR反向激动剂或TSHR中性拮抗剂。

在此处公开的另一个实施方案中，提供一种治疗受试者格雷夫斯病的方法，包括向受试者给药治疗有效量的至少一种具有下式结构的化合物，或其可药用的盐或酯：

(式I)

其中R¹选自含呋喃基基团、含吡啶基基团、含噻吩基基团、羟烷基或烷氧基烷基；

R²是H、烷氧基、烷基、取代烷基或卤素；和

R³-R⁷各自独立地选自H、烷基、取代烷基、卤素或氨基羰基；以及

X是O或S。