[发明专利]用作CB2激动剂的嘌呤化合物

说明书

大麻素受体CB₁和CB₂属于G-蛋白偶联受体类(GPCR)。CB₁受体在中枢和外周两者表达，而CB₂受体主要在外周，基本上在免疫细胞和组织上表达。

近期已经报道了（Br. J. Pharmacol. (2008) 153, 319-334）CB₂受体的药理学的和治疗的潜能，将CB₂鉴定为用于治疗疼痛，尤其为炎症性的和神经性疼痛的治疗靶点。

CB₂激动剂，尤其是CB₂选择性激动剂，提供了用于治疗疼痛的靶点，具有有限的中枢介导副作用。

WO 2004/037823涉及嘌呤化合物及其作为大麻素受体配体，尤其是作为CB₁受体拮抗剂的用途。

由于与目前口服药剂相关的副作用，仍然需要开发用于治疗疼痛的替代疗法。

本发明提供了下式的化合物：

其中；

R¹为Cl或CH₃；

R²为C≡N、-CH₂SO₂CH₃、-CONHCH₃、-CH₂NR⁴R⁵、或–CH₂C≡N；

R³为C₁-C₂烷基、C₁-C₂氟烷基或C(O)CH₃；

R⁴为H、C(O)CH₃、CO₂CH₃或SO₂CH₃；和

R⁵为H或与R⁴结合形成吡咯烷-2-酮；或其可药用盐。

已经发现本发明的化合物为在体外CB₂受体的激动剂。本发明的某些化合物展示出比现有的CB₂激动剂更大的疗效。本发明的某些化合物为CB₂选择性激动剂。本发明的某些化合物展示了比现有的CB₂激动剂更大的CB₂选择性。

本发明提供了一种药物组合物，其包含本发明的化合物、或其可药用盐、和可药用的稀释剂或载体。而且，本发明提供了一种药物组合物，其包含本发明的化合物、或其可药用盐、以及可药用的稀释剂或载体和任选地一种或多种治疗成分。

本发明提供了一种用于治疗的化合物或其可药用盐。本发明还提供了一种化合物或其可药用盐，用于治疗疼痛、尤其是骨关节炎疼痛或偏头痛。在本发明的另一方面，其中提供了一种化合物或其可药用盐的用途，该用途在于制造用于治疗疼痛、尤其是骨关节疼痛或偏头痛的药剂。

本发明提供了一种用于治疗疼痛的方法，其包括将有效量的本发明化合物、或其可药用盐给药于需要其的人类或动物。本发明还提供了用于治疗骨关节炎疼痛（osteoarthritic pain）或偏头痛的方法，其包括将有效量的本发明化合物、或其可药用盐给药于需要其的人类或动物。

优选为将本发明的化合物用于治疗疼痛、尤其是骨关节疼痛或偏头痛。

已经将CB₂受体激动剂鉴定为在治疗多发性硬化（multiple sclerosis）的治疗中具有治疗潜能（Br. J. Pharmacol. (2008) 153, 216-225和J. Biol. Chem. (2008) 283, 13320-13329）。

本发明优选的类别为下式的化合物：

或其可药用盐，其中R²、R³、R⁴和R⁵如本文中所定义的。

某些种类的式I或II化合物是优选的。下面列举的选项描述了这样的优选类别：