[发明专利]稳定的X射线诊断组合物的制备

权利要求书

1. 一种X射线组合物的制备方法，所述组合物含有在载体中的X射线造影剂，所述方法包括下面的步骤：

i) 将含有X射线造影剂的载体的pH调节至2.0-4.5；

ii)  将步骤i)的调节pH后的组合物加热至60-200℃；

iii) 将步骤ii)的组合物冷却至40-60℃；

iv) 将步骤iii)的加热后组合物的pH调节至7.0-8.0。

2. 如权利要求1所述的方法，其中在所述制备的组合物中的游离碘的量低于30μg I/ml。

3. 如权利要求1或2所述的方法，其中所述X射线造影剂是非离子型的碘化单体、二聚体或三聚体。

4. 如权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述X射线造影剂是式(II)的化合物及其盐或其光学活性的异构体，

R─N(R⁷)─X─N(R⁶)─R

式(II)

其中

X表示C₃-C₈直链或支链的亚烷基部分，任选一个或两个CH₂部分被氧原子、硫原子或NR⁴基所取代，其中亚烷基部分任选至多被6个–OR⁴基所取代；

R⁴表示氢原子或C₁-C₄直链或支链烷基；

R⁶和R⁷表示氢原子或酰基官能团，且

每个R分别相同或不同且表示三碘化的苯基，优选2,4,6-三碘化苯基，还被两个R⁵基所取代，其中每个R⁵相同或不同且表示氢原子或非离子型的亲水部分，条件是式(II)的化合物中的至少一个R⁵基是亲水部分。

5. 如权利要求4所述的方法，其中所述造影剂的X表示被一个、两个或三个羟基取代的直链亚丙基、亚丁基或亚戊基。

6. 如权利要求4或5所述的方法，其中R⁶和R⁷表示甲酰基或乙酰基。

7. 如权利要求1-6中任一项所述的方法，其中所述X射线造影剂是化合物I。

8. 如权利要求1-6中任一项所述的方法，其中所述X射线造影剂是碘克沙醇。

9. 如权利要求1-8中任一项所述的方法，其中步骤i)中pH的调节通过在载体中添加氢氯酸(HCl)来进行。

10. 如权利要求1-9中任一项所述的方法，其中步骤i)中调节pH后的组合物在步骤ii)中加热10-240分钟。

11. 如权利要求1-10中任一项所述的方法，其中步骤iv)中通过添加缓冲对TRIS/TRIS HCl来调节pH。

12. 如权利要求1-10中任一项所述的方法，其中在所述方法中钠离子和钙离子以盐的形式添加。

13. 如权利要求1-12中任一项所述的方法，其中所述方法还包括任何下述任选步骤：过滤、稀释、填充、封装和贴标签以及在填充后的热处理。

14. 由权利要求1-13中任一项所述的方法制备的X射线诊断组合物。