[发明专利]稳定的X射线诊断组合物的制备

说明书

本发明涉及诊断性的X射线组合物的制备方法。该组合物含有在药学上可接受的载体中的非离子型的X射线(X-ray)造影剂。更具体地讲，本发明涉及过饱和的X射线组合物的二级生产方法，该组合物含有在水中具有高溶解温度的X射线造影剂。当使用本发明的方法时，避免了在加热溶解过程中造影剂的降解。因此，防止了由于不完全溶解所引起的降解和沉淀。

所有的诊断性成像都基于来自体内不同结构的不同信号水平的实现。因此，在X射线成像中，例如为了在图像中可见给定的身体结构，该结构引起的X射线衰减必须不同于周围组织的X射线衰减。身体结构与其周围环境之间的信号差异通常被称为对比(或造影)。已经对诊断性成像中增强对比的手段投入了很多努力，因为身体结构与其周围环境之间的对比越强，图像的质量就越高，它们对于进行诊断的医师的价值就越大。此外，对比越强，可以在成像过程中看见的身体结构就越小，即对比的提高可引起空间分辨率的提高。图像的诊断质量强烈地依赖于成像过程中的内部噪点水平，因此对比水平与噪点水平的比可被视为代表诊断图像的有效的诊断质量因素。实现该诊断质量因素的提高是长久以来并且仍然存在的重要目标。

在例如X射线的技术中，一种提高诊断质量因素的途径是将配制作为造影介质的对比增强材质引入进行成像的身体区域中。因此对X射线来说，早期造影剂的实例是不溶的无机钡盐，其增强了它们所分布的身体区域的X射线衰减。最近50年来，X射线造影剂领域以可溶性的含碘化合物为主。商用的含有碘化的造影剂的造影介质通常分为离子型单体，例如泛影葡胺(例如购自商标Gastrografen?的产品)；离子型二聚体，例如显影葡胺(例如购自商标Hexabrix?的产品)；非离子型单体，例如碘海醇(例如购自商标Omnipaque?的产品)；碘帕醇(例如购自商标Isovue?的产品)；碘美普尔(例如购自商标Iomeron?的产品)；以及非离子型二聚体碘克沙醇(例如购自商标Visipaque?的产品)。最近几十年来，碘化的X射线造影介质的临床安全性通过新试剂的发展得到了持续提高，从离子型单体(Isopaque^TM)发展到非离子型单体(例如Omnipaque^TM)和非离子型二聚体(例如Visipaque^TM)。

造影介质的应用在很大程度上取决于其毒性、诊断功效、对施用该造影介质的受试者可能具有的不利效果，同时也取决于生产、储存和给药的方便性。造影介质的毒性和不利的生物学效果归因于制剂介质(即诊断组合物)的组分，例如溶剂或载体以及该造影剂本身及其组分(例如离子型造影剂的离子)以及造影介质的代谢物。

非离子型X射线造影介质的制造涉及化学药品、活性药物成分(API)(即造影剂)的生产(称为初级生产)，随后是配制为药物产品(称为二级生产)，本文称之为X射线组合物。在制备X射线组合物的过程(即造影介质的二级生产)中，任选在分散至生理可耐受的载体后，将造影剂与添加剂(例如盐)混合。当含有添加剂和制备组合物时，该造影剂，例如非离子型的碘化化合物(例如非离子型的单体或非离子型的二聚体)需要完全溶解于载体中。熟知的制备X射线组合物的方法包括加热载体(例如注射用水)中的造影剂以保证完全溶解。举例来说，对于造影介质Visipaque^TM来说，二级生产的方法包括将造影剂碘克沙醇溶解于注射用水中，然后加热至约98℃。在该温度下加热合适的时间以确保该造影剂完全溶解。

然而，不同的X射线造影剂具有不同的溶解性，导致了二级生产中的不同的问题。举例来说GE Healthcare AS的WO 2009/008734披露了新的一类化合物以及它们作为X射线造影剂的应用。所述化合物是含有两个连接的碘化苯基的二聚体。连接两个碘化苯基的桥是直链的C₃-C₈直链亚烃基链，该亚烃基链任选被1-6个–OH或-OCH₃基所取代。申请人发现WO2009/008734的式I所包括的化合物I(一个特定的二聚体X射线造影剂)具有有利的性质。

化合物I：5-[甲酰基-[3-[甲酰基-[3,5-双(2,3-二羟丙基氨基甲酰)-2,4,6-三碘代苯基]氨基]-2-羟丙基]氨基]-N,N'-双(2,3-二羟丙基)-2,4,6-三碘代苯-1,3-二甲酰胺。