[发明专利]作为先兆子痫早期阶段标志物的HbF和A1M

说明书

技术领域

本发明涉及胎儿血红蛋白(HbF)和(A1M)作为先兆子痫的标志物的用途。

背景技术

先兆子痫(preeclampsia，PE)影响全部妊娠中的多达7-15％，并且其是母体发病和致死的重要因素。PE的临床表现在孕中期和孕晚期出现。较严重形式的早期发作型PE在第34孕周(gestational week，GW)之前出现。症状经常是不清楚且多样的，例如头疼、视力模糊和浮肿。高血压和蛋白尿不仅是疾病的标志，也是诊断所需的。

一般认为PE的发生分为两个阶段，其中第一阶段的特征是有缺陷的胎盘形成，其导致胎盘中不均匀的血液灌注、缺血性再灌注损伤以及增加的氧化应激。PE的第二阶段(即母体综合征)的特征为基于严重内皮损伤的普遍性血管功能障碍，其最终导致血管收缩(vasoconstriction)、普遍性血管炎症和多器官功能障碍。

尽管已有用于诊断PE的临床参数，但是PE的临床诊断仍然十分困难，这主要是因为症状的模糊性。根据Schroeder BM(ACOG practice bulletin on diagnosing and managing preeclampsia and eclampsia，15；66(2)：330-1)和Redman CW&Sargent IL(Science；308(5728)：1592-4)的观察，蛋白尿的量和高血压的水平与PE严重程度都没有很好的相关性。

由于没有用于预测和/或诊断PE的可靠生物标志物，最近在该领域投入了大量的精力。但是，寻找良好的生物标志物非常有挑战性。许多提议的标志物需要彼此组合和/或结合多普勒超声来进行评价，以提高诊断的准确性。目前为止，已提议了一些标志物，但是无一被接受成为可用于临床预测或诊断PE的生物标志物。两种抗血管发生因子是有希望的，其显示出与PE的显著相关性：可溶性fms样酪氨酸激酶1(sFlt)和可溶性endoglin，参见下列讨论和综述：Baumann et al.，Molecular aspects of medicine 2007 Apr；28(2)：227-44，Grill et al.，Reprod Biol Endocrinol 2009；7：70，Levine et al.，The New England journal of medicine 2004 Feb12；350(7)：672-83和Papageorghiou et al.，Current opinion in obstetrics&gynecology 2006 Dec；18(6)：594-600。

现有技术中已描述了一些诊断方法，但是其无一成功地用于大规模临床。例如，US 5079171和US 5108898公开了可通过(例如借助夹心或竞争免疫测定)鉴定孕妇血液、血浆或血清样品中的内皮细胞标志物-细胞纤连蛋白(fibronectin)-的存在来诊断PE、怀孕诱导的高血压和子痫。细胞纤连蛋白来源于在疾病过程中破裂或被破坏的内皮细胞。

一些研究表明，使用多普勒超声的预测率为约50％，特别是对于早期发生的PE。

抗血管发生标志物sFlt是已广为探讨的用于孕中期和孕晚期的潜在PE标志物。但是，在孕早期，sFlt水平与正常妊娠相比是未变化的，使其不太适合用于预测PE。胎盘生长因子(placenta growth factor，PlGF)也已被提议用作PE标志物，但是已有数据显示出有争议的结果。与使用sFlt/PlGF组合所得的预测值相比，Endoglin在早期妊娠中具有较低的筛选效率。

US5238819公开了使用测定血液中促有丝分裂因子的测定来诊断PE。促有丝分裂因子是约160kDa的蛋白质化合物，其能够刺激成纤维细胞有丝分裂。通过检测PE对象的血清或血浆所激活的细胞对放射性标记胸苷的摄取来测定其存在。该标志物在母体血管床已发生损伤后出现，因此是在疾病进程的后期。

WO 05/093413(Yale University和Brigham and Women’s Hospital)公开了一种诊断孕妇中严重PE的方法，其包括测定脑脊液样品中游离血红蛋白(Hb)水平。

目前，对于PE，尚没有已知的治愈方法。PE在严重程度上可以是多样的，从轻微到危及生命。在卧床休息和经常监测的情况下，轻微形式的PE可保持在轻微状态。对于中度至重度的情况，必须住院并处方血压药物和抗惊厥药以防止突然发作。如果病症变得危及母亲或孩子的生命，那么唯一的治愈方法就是终止妊娠，通常导致早产儿。