[发明专利]用于通用疫苗的流感病毒组合物和方法

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求于2010年1月26日提交的美国临时专利申请号61/298,354的优先权权益。该申请的全部内容特此在本文中通过引用并入。

联邦主持的研究或开发的说明

不适用

背景技术

流感仍然是感染每年亿万人的大范围流行病。大约每十年，流感A病毒的抗原性不同的毒株(antigenically distinct strain)出现在动物中并传播至人类，其中其造成广泛的疾病、痛苦、经济损失和死亡。目前针对流感A病毒疫苗和治疗处理的方法不足以应对很多问题。这些问题部分涉及多种和新出现的病毒毒株(一种或多种)的基因组、基因表达产物和抗原决定簇的多样和变化的属性。当流感A病毒移动通过部分免疫人群时，它们不断经历抗原性漂移——一种导致改变的抗原表位的突变过程。同时，具有新型血凝素(HA)和/或神经氨酸酶(NA)糖蛋白抗原的新毒株偶然从动物供应源(reservoir)中被引入人并在称为抗原性转变的过程中适应了人至人传播。这些变化的和新的毒株可在具有相对不熟悉该新抗原的免疫系统的人群中显示增加水平的毒力和/或快速传播。现有疫苗方法尤其具有总是落后于新抗原性不同流感A病毒毒株出现的缺点。本发明的实施方式涉及预防流感病毒的很多血清学上不同毒株(serologically distinct strain)的新型疫苗组合物和方法。本公开提供了显著改进并满足了流感疫苗领域的重要需求。

发明内容

通常，本文使用的术语和短语具有它们本领域公认的意思，其可通过参考本领域技术人员已知的标准教科书、杂志参考文献和上下文发现。提供以下定义，以使它们在本发明上下文中的具体使用清楚。

在某些疫苗实施方式的上下文中，“广泛保护的”指的是诱导预防不同流感病毒的能力，例如，预防多种血清学不同的流感病毒毒株。“中和抗体”在本领域中被理解，并且对于某些例子来说指的是来自宿主动物、能够预防或抑制病毒感染的免疫球蛋白。针对某些实施方式，当讨论血凝素糖蛋白结构时，“干区”是关于流感HA蛋白的HA₂域。

以下缩写是适用的。HA，血凝素糖蛋白；NA，神经氨酸酶糖蛋白；TT，破伤风类毒素；BSA，牛血清白蛋白；KLH，匙孔血蓝蛋白。

本发明的实施方式涉及用于预防和治疗流感病毒感染和疾病的组合物和方法的改进。

在一个实施方式中，本发明提供了构象稳定的双链肽单元和载体分子的缀合物，该缀合物具有结构式FX1：

CX-LX3-{[LX2]-[PX1-LX1-PX2]}_m  (FX1)；

其中

PX1为第一合成肽，

PX2为第二合成肽，

LX1为第一连接物，用于共价连接第一肽至第二肽；

其中PX1-LX1-PX2形成构象稳定的双链肽单元；

LX2为第二连接物，用于连接双链肽单元至载体分子，

LX3为第三连接物或直接键，用于连接载体分子至第二连接物LX2，

CX为免疫原性载体分子，和

m为大于或等于1的整数；

其中PX1和PX2合成肽各自独立地包括对应于流感病毒血凝素(HA)蛋白干区的适合的肽序列，其中适合的序列由整合在卷曲螺旋模板中的15至40个氨基酸的天然或合成HA₂域片段组成，并且其中构象稳定的双链肽单元PX1-LX1-PX2包括α-螺旋结构。在一个实施方式中，PX1-LX1-PX2组分包括卷曲螺旋结构。在一个实施方式中，域片段的长度为15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39或40个氨基酸。