[发明专利]4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-喹啉-2-酮乳酸盐的水合多晶形的制备

说明书

技术领域

本技术是关于一种制备4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-喹啉-2-酮乳酸盐的无水和水合晶形的方法。

背景

以下描述用以帮助读者理解。在此提供任何信息或引用参考文献都不是承认其为本技术的现有技术。

4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-喹啉-2-酮具有式I所示的结构：

式I的化合物抑制多种蛋白激酶，比如像酪氨酸受体蛋白激酶抑制剂。因而，式I化合物及其盐类可用于抑制血管生成和治疗癌症，如多发性骨髓瘤(MM)、急性髓细胞性白血病(AML)、前列腺癌、乳腺癌、肾癌、结肠癌和黑色素瘤。该化合物及其盐类包括单乳酸盐的制备和应用在下面这些资料里有描述：美国专利号6,605,617、6,774,237、7,335,774、7,470,709，美国专利申请序列号10/982,757、10/982,543、10/706,328，PCT申请公布WO2006/127926（公布日2006年11月30日）、WO2009/115562(公布日2009年9月24日)，各自通过引用全文纳入本文。

式I的化合物的单乳酸盐以多种晶形存在，包括如单水合的B型和无水的II型。同成分的物质（包括其水合物和溶剂化物）以不同晶格排列结晶时出现多晶形，这种不同的晶格排列造成了与特定晶形相对应的不同热动力学和物理性质。由于多晶形的物理性质可明显改变而且可能影响药物的生物学性质（如生物利用度），能够可靠地制备一种极少含有或不含有其他晶形污染的药物如式I化合物显得很重要。本发明的目的在于提供这样一种制备4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-喹啉-2-酮乳酸盐的多晶形形式的工艺流程。

发明内容

本技术是指4-氨基-5-氟-3-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-1H-苯并咪唑-2-基]-1H-喹啉-2-酮乳酸盐的无水和水合晶形的制备方法。一方面是提供制备式I化合物的乳酸盐的一种单水合晶形B型的方法，

其包括：加热式I化合物游离碱与乳酸、或者式I化合物乳酸盐的某种晶形、或者式I化合物乳酸盐多晶形混合物在某溶液中形成的悬液，该溶液至少含有两种溶剂，所述溶液的水活度在约0.3到约0.6，例如是约8重量%(wt%)到约16重量%(wt%)水的乙醇溶液，如约9wt%到约15wt%、约10wt%到约15wt%、约10wt%到约14wt%、约10wt%到约13wt%、约12wt%到约14wt%、约11wt%到约15wt%、约12wt%到约15wt%、13wt%水的乙醇溶液，加热温度约为20°C至70°C，例如至少约60°C，例如55°C、68°C或50°C，或约30°C至70°C、约40°C至70°C、约50°C至70°C、约55°C至65°C；并从溶液中分离出基本纯的B型结晶，采用的温度是大约20°C至70°C，或者至少约50°C，或者约50°C至70°C，或者55°C，或者60°C，或者65°C。

在本发明范围内，必须理解工艺中不同步骤尽管被单独描述，但可以被组合在一起。

无水和/或水合形式的形成极大程度上取决于成盐时的水活度。水活度是水的活度系数和水组分中水的摩尔分数的乘积。水活度在固态稳定性中所起的作用被广为认可，例如文献：Zhu,H.和Grant,D.J.;Int.I.Pharm.,1996,139,33-43所述。通过溶剂化物法则同样被认可的是，高水活度水合物比无水形式更加稳定，参见文献Variankaval N.等,Organic Process Research and Development 2007,11,229-236。

根据本发明，制备过程包括：加热式I化合物游离碱与乳酸在溶液中形成的悬液，例如其水活度为约0.3到约0.6，该水活度可通过约8重量%(wt%)到约16重量%(wt%)水的乙醇溶液来调节，加热采用的温度为至少约20°C至大约70°C，如30°C至70°C，约40°C至70°C，约50°C至70°C，如50°C；并在大约20°C至70°C的、如约至少约50°C的温度下，从溶液中分离出基本纯的B型结晶。

本发明所述的“溶液”是指至少两种溶剂的混合物，例如：水与乙醇的混合物。