[发明专利]用于治疗间质性肺病的因子XII抑制剂

权利要求书

1.用于治疗和/或预防纤维增生性间质性肺病的因子XII和/或因子XIIa（FXII/FXIIa）的细胞活性的非内源抑制剂。

2.权利要求1的抑制剂，其是能够抑制因子XIIa的催化活性的化合物。

3.权利要求1的抑制剂，其是能够减少或取消细胞中因子XII的表达的化合物。

4.权利要求1的抑制剂，其是能够抑制因子XII转化成因子XIIa的化合物。

5.权利要求1–4的抑制剂，其是丝氨酸蛋白酶抑制剂。

6.权利要求1–5的抑制剂，其选自：

（i）野生型Infestin-4多肽序列（SEQ ID NO：33）或其变体，其中变体包含

（a）野生型Infestin-4序列的N末端氨基酸2-13，和导致与所述野生型Infestin-4序列的差异在所述N末端氨基酸外的至少一个并直到五个氨基酸突变；

和/或

（b）来自所述野生型Infestin-4序列的六个保守的半胱氨酸残基和与所述野生型Infestin-4序列至少70%的同源性；

（ii）SPINK-1（SEQ ID NO:29），其是突变的以包括所述野生型Infestin-4多肽序列的N末端氨基酸2-13或所述突变的SPINK-1的变体，其中变体包含

a）所述野生型Infestin-4序列的N末端氨基酸2-13；和导致与所述野生型SPINK-1序列的差异在所述N末端氨基酸外的至少一个并直到五个氨基酸突变，并且其增加所述变体与所述野生型Infestin-4序列的同源性；

和/或

b）来自所述野生型SPINK-1序列的六个保守的半胱氨酸残基和与野生型SPINK-1序列至少70%的同源性；

（iii）SPINK K1、K2或K3（SEQ ID NO：30、31或32）；

（iv）抑肽酶、玉米胰蛋白酶抑制剂（CTI）、牛胰胰蛋白酶抑制剂的突变体、和Pro-Phe-Arg-氯甲基酮（PCK）；

（v）能够结合所述FXII/FXIIa的抗体。

7.权利要求6的抑制剂，其中所述抑制剂连接至半衰期增强多肽，其中所述半衰期增强肽任选是白蛋白、afamin、甲胎蛋白或维生素D结合蛋白、人白蛋白或其变体、免疫球蛋白或其变体、IgG的Fc。

8.权利要求7的抑制剂，其中所述半衰期增强多肽经由接头连接至所述FXII抑制剂。

9.权利要求8的抑制剂，其中所述接头是

（i）可切割的；

（ii）可通过内因性、外因性或普通凝血途径的凝血蛋白酶切割的；

（iii）可通过FXIIa切割的。

10.前述权利要求中任一项的抑制剂，其中所述纤维增生性间质性肺病是肺纤维化。

11.权利要求10的抑制剂，其中所述肺纤维化是特发性肺纤维化。

12.前述权利要求中任一项的抑制剂，其中所述治疗包括与第二种疗法的组合治疗，所述第二种疗法包含皮质类固醇药物、吡非尼酮、硫唑嘌呤、环磷酰胺、乙酰半胱氨酸、抗纤维化药和/或氧疗法的施用。

13.一种治疗和/或预防纤维增生性间质性肺病的方法，其包括给个体施用药学有效量的FXII/FXIIa的细胞活性的非内源抑制剂。

14.一种延长患有纤维增生性间质性肺病的患者的生存时间的方法，其包括给所述患者施用药学有效量的FXII/FXIIa的细胞活性的非内源抑制剂。

15.权利要求13–14中任一项的抑制剂的使用方法，其中所述纤维增生性间质性肺病是特发性肺纤维化。

16.一种用于治疗间质性肺病的药物试剂盒，其包含FXII/FXIIa的细胞活性的非内源抑制剂和用于治疗和/或预防纤维增生性间质性肺病的其他药物。

17.权利要求16的药物试剂盒，其中用于治疗和/或预防纤维增生性间质性肺病的所述其他药物选自皮质类固醇药物、硫唑嘌呤、吡非尼酮、环磷酰胺、乙酰半胱氨酸和抗纤维化药。