[发明专利]用于治疗间质性肺病的因子XII抑制剂

说明书

本发明涉及因子XII和/或因子XIIa的细胞活性的非内源抑制剂的用途，用于治疗和/或预防纤维增生性间质性肺病，例如特发性肺纤维化。

发明背景

间质性肺病（ILD）也称为弥漫性实质性肺病（DPLD），指影响间质组织（在肺的气囊周围的组织和腔）的一组肺病。它涉及肺泡上皮、肺毛细血管内皮、基膜、血管周和淋巴周围周组织。特发性肺纤维化（IPF）定义为局限于肺且与普通型间质性肺炎（UIP）的组织学模式相关的、原因未知的区别性类型的慢性纤维性间质性肺炎。IPF肺的特征在于体系结构破坏、密集瘢痕形成伴随蜂窝样和分散的成纤维细胞病灶（密集的成纤维细胞增殖区域）。IPF具有进行性且通常致命的过程，具有在诊断后2-3年的生存中值。具有IPF的患者通常为50－70岁，并且发病率是每年对于女性为7.4个病例/100,000并且对于男性为10.7个病例/100,000。发病率、流行率和死亡随着年龄增加。迄今为止，大多数治疗策略已基于消除或抑制炎性组分。没有药理学疗法已证明是在IPF治疗中有效的。在IPF中所有目前可用的治疗试验严重受限于缺乏疾病病因学的明确了解。IPF的发病机理的最初假设是响应未知病原学因子（特发性）的慢性炎症导致伤口愈合应答的组织破坏、起始和传播，且随后导致进行性纤维化。近来提议指示炎症是触发纤维化过程起始所需的，但在疾病进展中起很小作用。与其他形式的慢性间质性肺病例如肉瘤样病和过敏性肺炎形成对比，IPF的特征在于仅有限的炎症。

近来，已提出IPF主要是肺泡上皮损伤、异常肺泡伤口修复和重塑的病症。

转化生长因子-β1（TGF-β1）是高度多效的细胞因子，其在伤口愈合、胚胎发育和与炎症和增殖相关的疾病状态例如组织纤维化中起基本作用。在成年小鼠中，在肺中的TGF-β过表达导致进行性肺纤维化。认为TGF-β促进肺中的纤维化应答，主要是由于对肺泡上皮细胞增殖的抑制，成纤维细胞增殖的刺激，驻留肺细胞包括上皮细胞的激活，其分化成胶原产生成肌纤维细胞。TGF-β1增强细胞外基质组分的合成且抑制其降解。此外，近期研究暗示TGF-β1可以通过调节促凝血和纤维蛋白溶解活性促成纤维化状况。特别地，已显示TGF-β1在不同细胞群体包括成纤维细胞中上调组织因子（外因性凝血途径的关键起始剂）和纤溶酶原激活物抑制剂（PAI）-1的表达。

对于TGF-β1的细胞应答涉及配体与TGF-β受体II型（TβR-II）的结合，其磷酸化TGF-β受体I型（TβR-I）。激活的TβR-I磷酸化受体结合的Smads（Smad 1、2、3、5和8），促进其与共有介质Smad（Smad 4）的异源二聚化和从细胞质到核的易位。在核内，Smad异源复合物与靶基因的典型smad结合元件（SBE）相互作用，以激活其转录。已显示人Smad 3和Smad 4结合包含CAGA盒的SBE。

已在IPF患者的肺中观察到肺泡止血平衡的改变和肺泡内纤维蛋白的过度沉积。在这些条件下观察到的肺泡内纤维蛋白累积出现于在局部产生的促和抗凝血因子之间的失调，结合血浆蛋白质（包括纤维蛋白原）渗漏到肺泡腔内。在具有IPF的患者的支气管肺泡灌洗（BAL）液中增加的促凝血活性伴随减少的纤维蛋白溶解活性。已在肺纤维化的博来霉素动物模型中观察到在肺泡腔中的止血平衡的等同改变。在临床和实验性肺纤维化中，促凝血应答主要可归于与因子VIIa相关的组织因子（TF），而减少的纤维蛋白溶解活性归于通过纤溶酶原激活物抑制剂（PAI）-1对尿激酶型（u-PA）和组织型（t-PA）纤溶酶原激活物的抑制以及通过α2-纤溶酶抑制剂对纤溶酶的封闭。尽管纤维蛋白是修复过程和正常伤口愈合所需的，但血管外纤维蛋白的持续和过度沉积被认为以几种方式促成纤维化肺病的病理机制。纤维蛋白可以充当促纤维化生长因子的储库。它掺入且灭活肺表面活性物质，对于维持低肺泡表面张力关键的肺脂蛋白复合物。表面活性剂功能障碍导致肺不张和肺顺应性的丧失。此外，表面活性剂系统的失活与通过纤维蛋白的邻近肺泡壁的“胶合”结合，被认为提供成纤维细胞在其上增殖且产生胶原的临时基质。