[发明专利]miRNA-29表达拮抗剂及其在预防和治疗主动脉瘤中的用途

说明书

发明领域

本发明涉及微RNA(miRNA-29)的表达和/或功能的拮抗剂，其用于预防和/或治疗主动脉瘤。还公开了用于鉴定miRNA-29拮抗剂的方法、包含所述miRNA-29拮抗剂的药物组合物以及用于在需要这类治疗的个体中预防和治疗年龄相关性主动脉瘤形成的方法。

发明背景

目前，人类寿命的延长遇到年龄相关的心血管疾病的患病率增加的代价(Lakatta EC.Age-associated cardiovascular changes in health:impact on cardiovascular disease in older persons.Heart Fail Rev.2002;7:29-49)。具有高死亡率的一种具体疾病状态为主动脉瘤形成以及后续的主动脉血管破裂。主动脉瘤(AA)是典型的年龄相关疾病，其影响约9%的老年人并导致大量的死亡(Singh K,Bonaa KH,Jacobsen BK,Bjork L,Solberg S.Prevalence of and Risk Factors for Abdominal Aortic Aneurysms in a Population-based Study:The Tromso Study.Am J Epidemiol.2001;154:236-244)。

AA的发生率仍在增加，意味着诸如通过针对血压的目前主要的预防性医疗保健策略在降低AA方面不是显著有效的。外科手术目前是先进的治疗；然而，这种外科手术介入与显著的发病率和死亡率相关，例如，由于大的术前和术后死亡率，仅10-25%的患者幸免于破裂。在机械学水平上，人类病理学部分的分析表明AA的形成和破裂特征在于血管壁的变薄。细胞外基质的形成降低或破坏被认为是导致血管壁变薄的关键病理生理学过程(Guo DC,Papke CL,He R,Milewicz DM.Pathogenesis of thoracic and abdominal aortic aneurysms.Ann N Y Acad Sci.2006;1085:339-352).

微RNA(miRNA)目前已经显现为多个(病理)生理学过程的关键调节剂。miRNA是短的非编码RNA，其通过诱导靶mRNA的降解或通过阻断蛋白翻译而调节蛋白的转录后表达。miRNA被表达为折叠成茎环结构的前体转录本。随后，前体miRNA通过Drosha和Dicer核酸酶而被消化，从而产生成熟miRNA双链体，其然后被引入miRNA相关的RNA诱导的沉默复合物(RISC)。然而，成熟miRNA仅一条链被保留在复合物中，并且将提供与靶mRNA的结合。沉默的基因转录本内的靶序列区域主要发现位于各自mRNA的未翻译区域；miRNA优选在它们的靶mRNA的3’未翻译区域中结合，并且促进翻译抑制或mRNA降解。

然而，各种研究表明特异性miRNA控制血管生长和心功能(Urbich C,Kuehbacher A,Dimmeler S.Role of microRNAs in vascular diseases;inflammation,and angiogenesis.Cardiovasc Res.2008;79:581-588)，miRNA在AA形成和动脉粥样硬化斑块破裂中的参与以及年龄对血管miRNA表达的影响是未知的。

围绕miRNA29的微RNA家族已知为心组织中纤维化的关键调节剂。WO 2009/018493表明miRNA-29家族的成员，即miRNA-29a、b和c在对应激反应的心脏组织中下调，并且在耐受应激和纤维化的小鼠的心脏组织中上调。然而，在WO 2009/018493中未公开主动脉瘤形成。

同样，WO 2008/042231公开了miRNA表达在心脏疾病中的治疗启示。发现在心肌细胞中的改变的miRNA表达引起对心力衰竭中各种基因转录的广泛影响。例如，miR-1调节调钙蛋白表达水平。预期的miR-1靶标包括多个能引起心力衰竭发病机理的靶标，其中，Calm1和Calm2为心脏中的主要调钙蛋白异构体。该申请建议使用在受累心脏组织中特异性表达的miRNA作为治疗靶标。

WO 2009/018493公开了miR-29a至c拮抗剂作为促纤维化作用剂的用途，其使脉管系统中的软斑块转化为纤维化组织以防止心肌梗死。