[发明专利]被取代的雄甾-4-烯二酮

说明书

鸣谢

研究是在政府支持下根据美国国家卫生研究院（National Institutes of Health）授予的拨款号R01GM086893下进行的。政府拥有本发明的某些权利。

相关申请的交叉引用

本申请要求了2010年4月8日提交的美国临时申请号61/322，062的优先权，该美国临时申请通过引用以其全文结合于此。

技术领域

本披露提供用于选择性抑制芳香酶并且可用于治疗激素相关病症的多种化合物和方法，这些病症包括（但不限于）激素依赖性癌症和其他激素相关病症。

背景技术

雌激素是许多生理过程（包括维持女性性器官、生殖周期以及众多神经内分泌功能）的主要调节剂。重要的是，这些激素还在数种疾病状态中、特别是在激素依赖性癌症（如乳房癌、子宫内膜癌、胰腺癌以及卵巢癌）中起到极其重要的作用。在世界范围内，乳房癌是女性因癌症死亡的首要病因，据估计在2009年死于这种疾病的人超过500，000。此外，系统雌激素水平是乳房癌复发的关键指标[乳房癌（Breast Cancer），15:270-277(2008)]，从而使得雌激素牵涉于致人衰弱并且威胁生命的疾病的进程中。

雌激素通过结合到其目标雌激素受体（ER）上而促进细胞增殖以及肿瘤侵袭[基因组生物学（Genome Biol.），5(9):R66(2004)]。鉴于大多数乳房癌、子宫内膜癌以及卵巢癌表达ER并且因此可能对雌激素的生长促进作用敏感，当前用于ER+癌症的治疗策略主要涉及抑制雌激素合成途径。

近来的研究已表明，雌激素在ER+癌症中通过数种酶产生。在雌激素生物合成途径中的这些酶当中，芳香酶被看作是雌激素合成的一种极其重要的酶。高浓度的循环性非活性类固醇（如雄甾烯二酮）是肿瘤内雌激素产生的主要前体。

芳香酶是P450单加氧酶家族的一个成员并且直接负责使雄激素（雄甾烯二酮和睾酮）转化为雌激素（分别是雌酮和雌二醇），所述转化是通过C19甲基的氧化去除和后续芳构化来实现的。大多数ER+癌症具有与其他组织中相当或更大的芳香酶活性，并且芳香酶mRNA水平在ER+癌瘤中相对于非恶性组织典型地增加[临床内分泌学与新陈代谢杂志(J.Clin.Endocrinol.Metab.），81:2344-9(1996)；内分泌相关癌症(Endocr.Relat.Cancer.），12:701-20(2005)]。举例来说，已显示芳香酶基因在>75％的乳房癌细胞系中过度表达，这导致疾病组织中的雌激素达到饱和，从而促进癌细胞的生长。芳香酶基因不仅在ER⁺癌细胞中表达水平增加，而且在周边细胞（如脂肪组织和基质细胞）中也有所增加[人类病理学（Hum.Pathol.)，5:530-3(1994)；临床内分泌学与新陈代谢杂志(J.Clin.Endocrinol.Metab.)，79:627-32(1994)；类固醇生物化学与分子生物学杂志(J.Steroid Biochem.Mol.Biol），95:35-9(2005)]。此外，已显示芳香酶mRNA水平与乳腺肿瘤侵袭水平相关；其中芳香酶mRNA水平在浸润性癌瘤中最高，在非浸润性癌瘤中居中等，并且在正常组织中最低[内分泌相关癌症(Endocr.Relat.Cancer.），15:113-24(2008)]。因此，芳香酶是抑制雌激素生物合成途径中的一个关键标靶。已证实芳香酶的抑制显著降低了某些癌症在初始治疗后的再生长[柳叶刀肿瘤学（Lancet Oncol.），9(1):8-10(2008)]。