[发明专利]孕酮受体拮抗剂

说明书

本发明涉及具有拮抗孕酮作用的式I的17-羟基-17-五氟乙基-雌甾-4，9(10)-二烯-11-芳基衍生物、其制备方法、其用于治疗和/或预防疾病的用途及其用于制备用以治疗和/或预防疾病，特别是子宫肌瘤(uterine fibroids、myomata、uterine leiomyomata)、子宫内膜异位、大量月经出血、脑膜瘤(meningiomata)、激素依赖性乳腺癌和与绝经有关的疾病或用于节育和紧急避孕的药品的用途。

这些化合物是有价值的活性药物成分。它们特别是可用于制备用于治疗子宫肌瘤或子宫内膜异位、大量月经出血、脑膜瘤、激素依赖性乳腺癌和与绝经有关的疾病或用于节育和紧急避孕的药物制剂。对于子宫肌瘤和子宫内膜异位的治疗，还可将本发明的化合物与孕激素联合序贯给药。在这样的治疗方案中，可将本发明的化合物在1-6个月的时间内给药，然后在2-6周的时间内暂停治疗或使用孕激素序贯治疗或然后在相同的期间内使用口服避孕药(OC组合)治疗。

本发明的化合物作为孕酮受体拮抗剂的功效在体外反式激活测试和大鼠(终止早孕)体内得到了证实。

对孕酮受体具有拮抗作用的化合物(竞争性孕酮受体拮抗剂)自1982年以来已为人们所知(RU 486；EP57115)，并且从那时起被广泛地描述。具有氟化17α侧链的孕酮受体拮抗剂公开于WO 98/34947和Fuhrmann等，J.Med.Chem.43，5010-5016(2000)中。

在WO 98/34947中所述的具有氟化17α侧链的化合物总体上对孕酮受体具有非常强的拮抗活性。在WO 98/34947中非常强效且因此优选的化合物是11β-(4-乙酰基苯基)-20，20，21，21，21-五氟-17-羟基-19-去甲-17α-孕甾-4，9-二烯-3-酮、11β-(4-乙酰基苯基)-20，20，21，21，21-五氟-17-羟基-19-去甲-17α-孕甾-4-烯-3-酮和6′-乙酰基-9，11β-二氢-17β-羟基-17α-(1，1，2，2，2-五氟乙基)-4′H-萘[3′，2′，1′：10，9，11]酯-4-烯-3-酮。这些化合物在体内在相当大的程度上转化为多种代谢产物，所述代谢产物有时具有强的药理活性，而有时具有更低的药理活性。代谢主要发生在11-苯基残基的4-取代基上。WO 2008/058767所述的化合物至少部分是WO98/34947中所描述的化合物的代谢物。

本发明所要解决的问题是提供高效的竞争性孕酮受体拮抗剂并因此建立用于妇科疾病治疗的替代方案。

本发明涉及具有化学通式I的17-羟基-17-五氟乙基-雌甾-4，9(10)-二烯-11-芳基衍生物，以及它们的盐、溶剂合物或所述盐的溶剂合物，包括所有的晶体变型(＊表示母体上的连接位点)：

其中

R¹表示残基Y或被Y取代的苯环，

Y表示基团

R²和R³

可相同或不同，表示：

氢、

任选被-N(CH₃)₂、

-NHC(O)CH₃取代的C₁-C₆-烷基残基、

残基