[发明专利]制备氢醌的方法

说明书

本发明涉及用于制备式(I)氢醌化合物的方法

其中R2，R3，R5和R6具有根据权利要求1的含义，具有下述步骤：甲酰化取代的苯酚并在酸性条件下将所得取代的4-羟基-苯甲醛氧化为相应的式(I)氢醌。本发明的又一目的涉及用于合成2,3,5-三甲基-氢醌(TMHQ)和(dl)α-生育酚的中间体2,3,5-三甲基-4-羟基-苯甲醛。

氧化反应能够产生自由基，其启动损害细胞的链反应。抗氧化剂通过除去自由基中间体终止这些链反应，并且通过自身氧化抑制其它氧化反应。有机体含有抗氧化剂代谢物和酶的复杂网络，其共同发挥作用以防治对细胞组分比如DNA、蛋白和脂质的氧化损害。氧化应激可能是许多人类疾病的重要部分，抗氧化剂在药理学的用途已有集中研究，特别是用于治疗中风和神经变性疾病。抗氧化剂也广泛用作膳食补充剂中的成分以期望保持健康和预防疾病比如癌和冠心病。除了天然抗氧化剂在医药中的这些用途之外，这些化合物还具有许多工业应用，比如用作食品和化妆品中的防腐剂以及预防橡胶和汽油的降解。特定的实例是2-叔丁基-氢醌，其用作食品中的抗氧化剂。

据称，α-维生素E是最重要的脂溶性抗氧化剂，并且其通过与脂质过氧化链反应中产生的脂质残基反应保护细胞膜免于氧化。2,3,5-三甲基-氢醌(TMHQ)是用于以工业规模制备(dl)α-维生素E及其乙酸酯和其它衍生物的关键物质。尽管已描述了许多方法，过去25年以来的现有技术仍然具有缺点。尤其是，制备MNO₂和MNSO₄淤渣(酸性水)提出了生态学方面的挑战。

因此，形成本发明基础的技术问题是克服现有技术的缺点，并且提供不复杂的制备氢醌的方法，特别是上述过程起始自便宜且易得的物质并且实现高收率。

本发明通过提供制备式(I)氢醌化合物的方法来解决上述问题

其中

R2，R3，R5，R6彼此独立地是H，A，Cyc，Hal，CN，-(CYY)_n-OA，-(CYY)_n-NYY，-O(CYY)_n-OA，-O(CYY)_n-NYY，-NH(CYY)_n-OA  或-NH(CYY)_n-NYY；

Y  是H，A或Ha l；

A  是具有1-10个C原子的未支化的或支化的烷基，其中1-7个H原子能够用Hal替换，和/或其中1个或2个相邻的CH₂基团能够彼此独立地用-CH=CH-和/或-C≡C-基团替换；

Cyc 是具有3-7个C原子的环烷基，其中1-4H原子能够彼此独立地用A，Hal和/或OY替换；

Hal 是F，Cl，Br或I；和

n   是0，1，2，3，4，5或6；

包括下述步骤：

(a)在有机酸中，将式(II)苯酚化合物

其中R2，R3，R5和R6具有如前文所定义的含义，与小于1摩尔当量的甲酰基碳来源一起加热，随后加入水解介质并加热所得混合物，产生式(III)的4-羟基-苯甲醛化合物

其中R2，R3，R5和R6具有如前文所定义的含义，和

(b)在溶剂中在酸性条件下，将式(III)化合物与氧化剂反应，产生式(I)化合物。

发明人已令人惊讶地展示依次进行Duff反应和Dakin反应，各自在显著改变的反应条件和后处理程序下进行，以优异收率提供相应式(I)氢醌。在本申请提交之前，仅已知在Duff反应中使用六亚甲基四胺来引起2,6-二取代酚类的甲酰化（Smith JOC 37:3972-3973(1972)）。通过EP 0650952A1也已知3,5-二-叔丁基水杨醛能够这样制备：在冰乙酸中加热2,4-二-叔丁基酚和1至3当量的六亚甲基四胺，加入20％(v/v)硫酸并再次加热混合物。2,6-二取代酚类的甲酰化方法是复杂的，仅提供一般的收率且使用昂贵、生态敏感的试剂，比如大量六亚甲基四胺。此外，4-羟基-苯甲醛的Dakin氧化仅有在碱性条件下进行的报告，这不适合氢醌合成。通过提供本发明的方法，取代的氢醌能够通过2步方法容易地制备：开始用小于1摩尔当量甲酰基碳来源，优选六亚甲基四胺，将取代的酚类甲酰化为取代的4-羟基-苯甲醛，并且，在优选通过硫酸提供的酸性条件下，将取代的羟基芳族醛氧化为相应氢醌。