[发明专利]PD-1抗体

说明书

本发明涉及对人PD-1的抗原决定簇具有特异性的抗体分子和包含所述抗体分子的组合物。本发明还涉及抗体分子、组合物的治疗性用途和用于产生所述抗体分子的方法。

程序化死亡1(PD-1)，也称为CD279；基因名称PDCD1；登录号NP_005009为在调节免疫系统的刺激性与抑制性信号之间的平衡和维持外周耐受性中具有至关重要的作用的细胞表面受体(Ishida,Y等人1992EMBO J 113887；Kier,Mary E等人2008Annu Rev Immunol 26677-704；Okazaki,Taku等人2007Int erna tional Immunology 19813-824)。其为与CD28具有同源性的免疫球蛋白超家族的抑制性成员。PD-1的结构为单体1型跨膜蛋白，其由一个免疫球蛋白可变区样细胞外结构域以及含有免疫受体酪氨酸抑制基序(ITIM)和免疫受体酪氨酸转换基序(ITSM)的细胞质结构域组成。PD-1的表达在T细胞、B细胞、天然杀伤(NK)细胞和单核细胞上是可诱导的，例如在通过T细胞受体(TCR)或B细胞受体(BCR)信号转导活化淋巴细胞后(Ki er,MaryE等人2008Annu Rev Immunol 26677-704；Agata,Y等人1996IntImmunol 8765-72)。PD-1具有两个已知的配体，PD-L1(B7-H1,CD274)和PD-L2(B7-DC,CD273)，它们为B7家族的细胞表面表达的成员(Freeman,Gordon等人2000J Exp Med 1921027；Latchman,Y等人2001Nat Immunol 2261)。当衔接配体时，PD-1将磷酸酶例如SHP-1和SHP-2招募至其细胞内酪氨酸基序，所述基序随后使被TCR或BCR信号转导激活的效应分子脱去磷酸(Chemnitz,J等人2004J Immunol173945-954；Riley,James L 2009Immunological Reviews 229114-125)。由此，仅当其同时与TCR或BCR衔接时，PD-1才可将抑制性信号转导入T细胞和B细胞。

已证明PD-1通过细胞内在(cell-intrinsic)和细胞外在(cell-extrinsic)功能机制下调效应T细胞应答。经由PD-1的抑制性信号转导诱导T细胞的无反应或无应答性状态，从而导致细胞不能克隆性扩增或产生最佳水平的效应细胞因子。PD-1还可通过其抑制来自共刺激的存活信号的能力(这导致关键抗细胞凋亡分子例如Bcl-_XL的减少的表达)来诱导T细胞的细胞凋亡(Kier,Ma ry E等人2008AnnuRev Immunol 26677-704)。除了这些直接作用外，最近的公开案已显示，PD-1通过促进调节性T细胞(T_REG)的诱导和维持来参与效应细胞的抑制。例如，已显示在树突细胞上表达的PD-L1与TGF-β协同作用来促进具有增强的抑制功能的CD4⁺FoxP 3⁺T_REG的诱导(Francisco,LoiseM等人2009J Exp Med 2063015-3029)。