[发明专利]通过对携带至少一个吸电子基团的芳香族羧酸衍生物进行亲核芳香族取代来制备目的化合物的方法

说明书

技术领域

本发明涉及化学合成领域，且具体来说，本发明提出了一种能够对除离去基团以外还携带至少一个吸电子基团的芳香族羧酸衍生物进行亲核芳香族取代的新颖方法，所述亲核芳香族取代是在无催化剂且无对起始化合物的酸官能团进行保护/去保护的步骤的情况下进行的。

背景技术

亲核芳香族取代是一种重要性众所周知且在工业上广泛应用的反应。然而，其具有被广泛报道的缺点，特别是需要使用催化剂，以及需要对羧基官能团(CO₂H)进行保护/去保护，这是作为后续化学官能化反应的碳固定点所必需的。

催化剂的使用具有限制性，因为其在反应结束时必须被截留和去除。催化剂是污染性残余物并且还能在反应产物中留下重金属的痕迹(参看例如等人，Organic Process Research&Development 2003，7，733-742，或Pink等人Organic Process Research&Development 2008，12，589-595)。

需要对羧基官能团(CO₂H)进行保护/去保护被视为亲核取代的限制性需求。实际上人们普遍认为CO₂H官能团与有机金属化合物进行反应而产生酮衍生物，这通常是不合需要的(Jorgenson，M.J.Org.React.1970，18，1.Ahn，T.；Cohen，T.Tetrahedron Lett.1994，35，203)。因此，在亲核取代反应开始时对羧酸官能团进行保护似乎是一个必要步骤。所用的保护基通常在空间上很庞大，并且被认为可促进亲核取代。

如何克服对于催化作用和保护/去保护作用的这些需求因此是化学和医药工业中的一个长久的技术难题。

在申请FR 1051226中，申请人公开了一种基于工业规模且具有高产量的亲核芳香族取代方法，和最佳数目的步骤。在这种方法中，对羧酸衍生物或其盐进行亲核芳香族取代反应，所述衍生物没有被非离去基团的吸电子基团取代。

申请人在其工作的进行中意外地观察到，使用除离去基团以外还被至少一个吸电子基团取代的羧酸衍生物、特别是二氟苯甲酸作为起始化合物能使羧酸盐(尽管未被保护)避免受到任何亲核攻击。因此，当实验条件被适当选择时酮形成变得非常少，并且主要获得目的原位取代(ipso-substitution)产物。具体来说，在羧基官能团的邻位存在第一个氟原子且在芳香环的4或6位存在第二个氟原子使得羧酸盐对亲核攻击呈现惰性。本发明因此能够最小化副产物的形成。

发明内容

因此，本发明涉及一种通过亲核芳香族取代来制备芳香族羧酸衍生物的选择性方法，其中使芳香族羧酸衍生物或其盐与MNu反应物反应：

芳香族羧酸衍生物携带羧基官能团且单个羧基官能团，所述盐优选锂盐、钠盐、钾盐或锌盐，优选苯甲酸衍生物或其盐，

-所述羧酸衍生物在羧基官能团的邻位具有离去基团，所述离去基团是氟或氯原子或手性或非手性烷氧基，在后一种情况下优选甲氧基；

-所述羧酸衍生物在未被离去基团占据的环位置上被至少一个吸电子基团、优选氟原子取代，

在所述MNu反应物中，M是金属且Nu是手性或非手性亲核体，

条件是：

-如果离去基团是氟原子，且在对位存在溴原子，且其它位置被氢原子取代，那么NuM不是iBuMgCl或NuMgBr，其中Nu是乙基或异丁基或环戊烯基，

-如果离去基团是氟原子，且在另一个邻位存在卤素，且在对位以及与离去基团相邻的间位存在氟原子且另一个间位被氢原子取代，那么NuM不是其中Nu为C_1-6烷基的烷基化剂，

-如果起始化合物是2，3，4，6-四氟苯甲酸，那么NuM不是MeMgBr，

所述亲核芳香族取代反应是在无催化剂且无对起始化合物的酸官能团进行保护/去保护的步骤的情况下进行的，

这种方法具有选择性，原因在于所述反应导致在反应期间极少形成酮衍生物。

优选地，芳香族羧酸衍生物、即反应的起始产物是通式(II)的苯甲酸衍生物：

其中

-R1是CO₂H，

-R2是氟或氯原子或手性或非手性烷氧基，优选OCH₃，