[发明专利]用作二酰基甘油脂酶抑制剂的甘氨酸色满-6-磺酰胺

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求2010年2月19日提交的美国临时专利申请61/305,996的权益。

技术领域

本发明一般性地涉及可抑制DAGLα和/或β活性的化合物、包含这种化合物的组合物和用于抑制DAGLα和/或β活性的方法。

背景技术

二酰基甘油脂酶是水解二酰甘油以形成内源性大麻素2-花生四烯基甘油(2-AG)的酯酶(J Cell Biol 2003；163：463-8)。该酶存在两种同工型，即DAGLα和DAGLβ。DAGLα主导性地遍及CNS表达，有限地表达在外周中，而DAGLβ主导性地表达在外周中(J Cell Biol 2003；163：463-8)。免疫组织化学研究已经证实，DAGLα局限于突触后，与它在生成2-AG中的作用一致，其充当逆行信使，激活包括CB1的突触前大麻素受体(J Neurosci2007；27(14)：3663-3676，PLoS August 2007；8：e709)。

与对DAGLα和DAGLβ提出的在内源性大麻素合成中作为关键酶的角色一致，缺乏DAGLα表达的基因修饰的小鼠(BMS，Lexicon)呈现降低的2-AG组织浓度。另外，DAGLα敲除动物在与人类疾病相关的动物模型中呈现出多种表型。例如，在预测情感障碍活性的模型中，DAGLα-/-动物呈现抗焦虑和抗抑郁表型。DAGLα-/-动物也耐受膳食引起的肥胖，具有降低的食物摄取。这些动物也呈现降低的体重、体脂、对疼痛的敏感度和改善的认知能力，从而证实对所述酶广泛的治疗潜力。

基于这些数据和DAGL酶在内源性大麻素合成中的角色，抑制DAGLα和/或β活性的化合物预期在治疗精神分裂症、精神病、双相型障碍、抑郁症、焦虑症、疼痛、认知缺损、糖尿病、肥胖、脂肪肝、血脂异常和其它相关病症中具有治疗有效性。

目前，唯一报道的DAGL抑制剂是化学反应性分子，其由于缺乏选择性被认为具有有限的功效(Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters(2008)，18(22)，5838-5841)。

发明内容

在第一方面，本发明提供式(I)化合物或其可药用盐，

其中：

Ar¹选自萘基和苯基，其中所述苯基取代有0、1或2个独立选自以下的取代基：烷基、卤素、卤代烷氧基、烷氧基和氰基；或者

Ar¹为

Ar²选自氢、苯基、萘基、嘧啶基、噻唑基和喹啉基，其中所述苯基、萘基、嘧啶基、噻唑基和喹啉基各自取代有0、1或2个独立选自以下的取代基：烷基、烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基和卤素；

R¹选自氢、氰基、卤素、烷基、烷氧基和卤素烷氧基；以及

R²和R³各自为低级烷基；或者

R²和R³与它们连接的碳原子一起形成3-至5-元的任选含有氧原子的碳环。

在第一方面的第一实施方案中，本发明提供式(I)化合物或其可药用盐，其中R²和R³与它们连接的碳原子一起形成3-至5-元的任选含有氧原子的碳环。

在第一方面的第二实施方案中，本发明提供式(I)化合物或其可药用盐，其中R²和R³与它们连接的碳原子一起形成3-至5-元的任选含有氧原子的碳环以及Ar¹为萘基。

在第一方面的第三实施方案中，本发明提供式(I)化合物或其可药用盐，其中R²和R³与它们连接的碳原子一起形成3-至5-元的任选含有氧原子的碳环，Ar¹为萘基，R¹为卤素以及Ar²为氢。

在第一方面的第四实施方案中，本发明提供式(I)化合物或其可药用盐，其中R²和R³与它们连接的碳原子一起形成3-至5-元的任选含有氧原子的碳环以及Ar¹为