[发明专利]一种环烯基在β位取代的丙氨酸的不对称合成方法

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本申请要求申请日为2010年4月20日，申请号为61/326,187美国临时申请的优先权，基于该申请本申请全文如下。

技术领域

本发明涉及一种不对称制备光学纯的β-环烯基取代的丙氨酸（式I，式IA和式IB）的方法，该β-环烯基取代的丙氨酸易于转化成为ACE抑制剂雷米普利III和培哚普利IV的主要中间体环状氨基酸II。

环烯基取代的丙氨酸

环状氨基酸

雷米普利    培哚普利

背景技术

雷米普利[A.Kleemann,J.Engel,Pharmaceutical Substances,4^thEdition,page 1785,Thieme Verlag Stuttgart,2001]和培哚普利[EP 1565485,EP1688427]是ACE抑制剂，它们常用于高血压的医学治疗中。其主要中间体之一就是环状氨基酸II（n=1，2）。当n=1时，式II为五元环氨基酸，被用于雷米普利的制备[WO 2009/098251,US 2009/0017509,WO 2007/079871]；当n=2时，式II为六元环氨基酸，被用于培哚普利的制备[EP 1354876,US 2007021490,WO 2004083237,WO 2007085933]。

现有技术合成上述氨基酸所使用的方法为化学拆分[例如DE 3345355,EP 115345]或者生物转化[例如US 2009/0017509]。然而，这些方法浪费了近一半的前体原料而且合成了非目标异构体。

发明内容

本发明克服了现有合成工艺的缺陷。本发明的目的是提供一种雷米普利和培哚普利的常用中间体环状氨基酸的合成方法。本发明采用不对称氢化合成光学纯的取代丙氨酸，该取代丙氨酸易于转化为很有经济价值的环状氨基酸。相较于现有的化学拆分方法，本发明提供的新型的不对称氢化合成方法只生成一个目标对映异构体，且产率高，在经济和原料利用方面同样具有优势。

本发明一方面提供了一种如式I结构的对映体富集的取代丙氨酸化合物及其衍生物的合成方法；

通过在反应介质中，在有过渡金属和手性膦配体的络合物存在的情况下，氢化还原具有如式V结构的前手性底物；

其中n为1，2，3或4，R₁独立地选自氢，卤素，烷基，烷氧基，芳氧基和-COOR₄，R选自氢，烷基，芳基，烷氧基或者芳氧基，以及与-NH形成-NHCOR₄的烷基羧基或者芳基羧基，R₂选自氢或者烷基，R₄为烷基或者芳基。

本发明另一方面提供了一种用（S）或（R）手性膦配体氢化还原如式V所示的前手性不饱和氨基酸的新方法。在本发明至少一具体实施例中，手性膦配体催化剂化学式为M(L)(P^*)X，其中M为一种过渡金属，优选Rh，Ru或者Ir；L为1,5-环辛二烯或者2,5-降冰片二烯；P^*为手性膦配体，X为药物适用的阴离子。

本发明一较佳的实施例中，采用的手性膦配体为ScRp-DuanPhos，RcSp-DuanPhos，SSRR-TangPhos，BINAP，DuPhos和BPE。本发明一更佳的实施例中，手性磷催化剂为[Rh(COD)(ScRp-DuanPhos)]BF₄或者[Rh(COD)(RcSp-DuanPhos)]BF₄。

在本发明另一方面，将如式VI结构的不饱和醛；

在Erlenmeyer-Plochl的反应条件下转化为具有如式VIII结构的吖内酯化合物。

在本发明一较佳的实施例中，n为1，2，3或4；R₁为氢，氯，溴，苯氧基，烷氧基或者萘氧基，R₃为烷基或者芳基。

在另一方面，本发明的新方法采用将如式VIII所示的吖内酯一步转化成为如式V所示的取代的不饱和氨基酸前手性底物；