[发明专利]含有鏻抗微生物剂的药物组合物

说明书

相关申请的交叉引用

本申请根据美国法典第35篇第119条要求2010年4月28日提交的美国临时专利申请号61/328,815的优先权，所述美国临时专利申请的全部内容以引用的方式并入本文。

发明技术领域

本发明涉及包含鏻抗微生物剂的药物组合物。在一个优选实施方案中，本发明涉及包含作为抗微生物剂的鏻盐化合物的耳用、鼻用或眼用组合物(例如眼用水溶液)。

发明背景

患者使用多次的药物组合物(特别是眼用、耳用和鼻用组合物)往往被称为具有“多剂量”性质。这些组合物可以通过本领域技术人员熟知的程序在无菌条件下制造。然而，一旦产品的包装被打开，从而使其中含有的组合物暴露于大气和潜在微生物污染的其它来源(例如人患者的手)，产品的无菌性可能受影响。因此，这些药物组合物通常需要使用防腐剂来辅助预防真菌和细菌微生物的生长。此外，通常需要这些防腐剂来保证那些组合物符合美国药典(“USP”)和/或其它国家中的类似指导原则的防腐效力要求。

虽然通常需要这些防腐剂来提供必要的防腐效力，但是那些相同的防腐剂可能对身体组织显示不同程度的不适和/或毒性。此外，多剂量药物组合物往往被设计成与身体的特定部分(例如眼睛的角膜或其它身体组织)直接或间接地重复接触，并且那些身体部分对外源化学试剂可能是特别敏感的。因此，为了使对该组织的有害影响的可能性最小化，优选使用对该组织相对无毒的抗微生物防腐剂以及以相对低的浓度使用这些防腐剂。

在抗微生物防腐剂的抗微生物效力和潜在毒理作用之间往往难以实现满意的平衡。更具体地讲，使多剂量药物制剂避免微生物污染所需的抗微生物剂的浓度可能对角膜和/或其它身体组织产生毒理作用的可能性。使用较低浓度的抗微生物剂一般有助于降低这些毒理作用的可能性，但是较低的浓度可能不足以获得必要水平的杀生物效力(即抗微生物防腐作用)。

鉴于此平衡，医药工业一直在寻求提供高程度防腐效力同时显示相对低的毒性程度的抗微生物剂。

发明概述

因此，本发明涉及一种药物组合物，优选是眼用药物组合物，其包含：

如下式的鏻抗微生物剂：

其中：

R₁、R₂、R₃和R₄独立地选自由H、烷基(例如甲基或乙基)、芳基(例如苯基)、烷氧基、羟基、羟烷基或醇组成的组；并且

X^-是反离子；以及

水；

其中所述鏻抗微生物剂占所述组合物的至少0.0001w/w%并且不超过0.5w/w%；并且

其中所述组合物适合于对人肠胃外、口服或局部施用；并且

其中：

i.R₁、R₂、R₃和R₄中至少两个是羟烷基；或

ii.R₁、R₂、R₃和R₄中至少一个是至少8个碳的长烷基链；或

iii.以上两者皆有。

附图简述

图1和图2说明化合物的相对细胞毒性，其中一些化合物与本发明一致。

发明详述

本发明的目的在于提供包含作为抗微生物剂的鏻化合物的药物组合物。有利的是，已经发现这些组合物可以经配制显示相对高的抗微生物活性程度并且同时还显示相对低的毒性。已经发现这种鏻化合物特别适于用作眼用组合物如隐形眼镜消毒溶液和眼用药物组合物(即包含眼用治疗剂的眼用组合物)中的抗微生物剂。

本发明的组合物包含具有下式的鏻化合物：

其中：

R₁、R₂、R₃和R₄独立地选自由H、烷基(例如甲基或乙基)、芳基(例如苯基)、烷氧基、羟基、羟烷基、醇组成的组，并且

X^-是阴离子反离子。

反离子X^-可以选自硫酸根、磺酸根、硼酸根、磷酸根、卤素、含卤素的化合物、无机酸、柠檬酸根、醋酸根或其它有机酸、其任何组合等。优选反离子X^-是卤素或含卤素的化合物如氯离子、溴离子、氟离子、碘离子、四氟硼酸根、其组合等。