[发明专利]作为PI3K抑制剂用于治疗抗增殖障碍的哌嗪子基三嗪化合物

说明书

发明领域

本发明涉及新的携带苯并咪唑基(benzimidazo)、吗啉代和4-取代的哌嗪子基(piperazino)取代基的三嗪，其抑制磷酸肌醇3-激酶(PI3K)、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)、DNA-PK和ATM激酶，和涉及其药学上可接受的盐。本发明还涉及使用所述化合物治疗相关病理状况的方法。

发明背景

蛋白激酶参与信号传导事件，其控制细胞的活化、生长、分化、存活和迁移，以响应细胞外介质或刺激物，包括生长因子、细胞因子或趋化因子。通常，这些激酶分为两组，优先磷酸化酪氨酸残基的那些和优先磷酸化丝氨酸和/或苏氨酸残基的那些。酪氨酸激酶包括跨膜生长因子受体，例如表皮生长因子受体(EGFR)和胞质非受体激酶，包括Src家族激酶、Syk家族激酶和Tec家族激酶。

不适当的高蛋白激酶活性涉及多种疾病，包括癌症、代谢疾病、免疫学疾病和炎性障碍。由于酶的突变、过度表达或不适当的激活，这可能直接或间接地由控制机制的失效引起。

已经公认磷酸肌醇3-激酶(PI3Ks)调节范围广泛的细胞活动，并对生长和代谢控制是重要的。基因修饰的小鼠靶向PI3K通道和人遗传疾病如Cowden氏综合征、结节状硬化、运动失调性毛细血管扩张症、X连锁的肌管性肌病和进行性神经性腓骨肌萎缩症的阐明已经提供对磷酸肌醇信号传导的细胞和全身作用的进一步的洞察。磷酸肌醇，具体为I类PI3Ks产物，PtdIns (3,4,5)P3水平的失调涉及癌症、慢性炎症、变态反应、代谢病、糖尿病和心血管问题的发病机理。

PI3激酶/Akt/PTEN通道对癌症药物开发是有吸引力的靶标，因为希望这类药物抑制增殖、逆转细胞凋亡的抑制和克服癌细胞中对细胞毒性剂的耐药性。已经报道PI3激酶抑制剂[尤其参见Marone等, Biochimica et Biophysica Acta 1784：159-185 (2008)]。

已知某些嘧啶化合物(WO 2008/032033)和三嗪化合物(WO 02/088112、WO 2004/03782、WO 2006/095906)具有PI3K和/或mTOR抑制剂活性并抑制癌细胞的生长。三嗪化合物ZSTK474 (Zenyaku Kogyo)是第一种抗PI3Ks的高活性的口服三嗪化合物，其表现出对小鼠的人癌异种移植物的有效的抗肿瘤活性，没有严重毒性的迹象[Yaguchi等, Journal of the National Cancer Institute, 98：545-556, (2006)]。ZSTK474是I型磷脂酰肌醇3-激酶亚型的ATP竞争性抑制剂[Kong等, Cancer Sci, 98：1638-1642 (2007)]。

发明概述

本发明涉及式(I)化合物

(I)

其中

R¹是甲基、正己基、氨基乙基、甲基氨基乙基、乙基氨基乙基、二甲基氨基乙基、丙烯酰基氨基乙基、甲基丙烯酰基氨基乙基、甲氧基乙基、乙氧基乙基、C₁-C₄-烷基-磺酰基、丙烯酰基或甲基丙烯酰基；或者R¹是携带连接基(linker)和标记的氨基乙基、丙烯酰基或丙烯酰基氨基乙基，和

R²和R³，相互独立地为氢或C₁-C₄-烷基，或者R²和R³共同形成亚甲基桥或亚乙基桥；

及其互变异构体、溶剂合物和药学上可接受的盐。

本发明进一步涉及含有式(I)化合物的药用组合物，和预防或治疗受PI3激酶和/或mTOR调节的疾病或障碍，特别是治疗高增殖障碍的方法，其包括给予需要这样治疗的哺乳动物有效量的式(I)化合物。本发明的又一方面是式(I)化合物在治疗或预防哺乳动物受PI3激酶和/或mTOR调节的疾病或病症方面的用途，和式(I)化合物在制备治疗或预防哺乳动物受PI3激酶和/或mTOR调节的疾病或病症的药物方面的用途。

本发明的另一方面包括式(I)化合物、用于制备如前文定义的式(I)化合物的新的中间体的制备方法、分离方法和纯化方法、以及用于筛选脂质激酶抑制剂的筛选方法。

发明详述