[发明专利]结晶肽环氧酮免疫蛋白酶体抑制剂

说明书

发明背景

在真核生物中，蛋白质降解主要通过泛素途径来介导，其中被靶向破坏的蛋白质被连接到76氨基酸多肽泛素上。一旦被靶向，泛素化的蛋白质则充当26S蛋白酶体(一种多催化蛋白酶)的底物，26S蛋白酶体通过其三种主要的蛋白质水解活性的作用将蛋白质裂解成短肽。在细胞内蛋白质周转中具有一般功能的同时，蛋白酶体介导的降解还在许多过程诸如I类主要组织相容性复合体(MHC)呈递、细胞凋亡和细胞活力、抗原加工、NF-κB活化及促炎信号的转导中发挥重要作用。

20S蛋白酶体是由分类为α型和β型的28个亚基组成的700kDa的圆柱形多催化蛋白酶复合物，所述亚基排列成4个堆积的七元环。在酵母和其它真核生物中，7个不同的α亚基形成外环且7个不同的β亚基组成内环。α亚基充当19S(PA700)和11S(PA28)调节复合物的结合位点以及由两个β亚基环形成的内部蛋白水解腔的物理屏障。因此，在体内，认为蛋白酶体作为26S颗粒(“26S蛋白酶体”)存在。体内试验表明，蛋白酶体的20S形式的抑制可以容易地与26S蛋白酶体的抑制相关联。

颗粒形成过程中，β亚基的氨基末端前序列的裂解暴露了氨基末端苏氨酸残基，其充当催化亲核物质。因此，在蛋白酶体中负责催化活性的亚基具有氨基末端亲核残基，且这些亚基属于N-末端亲核试剂(Ntn)水解酶(其中，亲核的N-末端残基为例如Cys、Ser、Thr和其它亲核部分)的家族。这个家族包括例如青霉素G酰基转移酶(PGA)、青霉素V酰基转移酶(PVA)、谷氨酰胺PRPP酰胺基转移酶(GAT)和细菌性糖基天冬酰胺酶。除了广泛表达的β亚基外，较高级的脊椎动物还具有三个干扰素-γ-可诱导的β亚基(LMP7、LMP2和MECLl)，其分别代替它们的正常副本β5、β1和β2。当所有的三个IFN-γ-可诱导的亚基都存在时，蛋白酶体被称为“免疫蛋白酶体”。因此，真核细胞可以具有不同的比例的蛋白酶体的两种形式。

通过不同肽底物的使用，已经定义了真核细胞20S蛋白酶体的三种主要的蛋白质水解活性：在大的疏水残基后裂解的类胰凝乳蛋白酶活性(CT-L)；在碱性残基后裂解的类胰蛋白酶活性(T-L)；及在酸性残基后裂解的肽谷氨酰基肽水解活性(PGPH)。两种额外的特征不明显(1esscharacterized)的活性也已经被归因于蛋白酶体：在支链氨基酸后裂解的BrAAP活性；及在小的中性氨基酸后裂解的SNAAP活性。尽管蛋白酶体的两种形式具有所有的5种酶活性，但是已经基于特定的底物描述了两种形式之间的活性程度的差别。对于两种形式的蛋白酶体，主要的蛋白酶体蛋白质水解活性似乎由20S核心之内的不同催化位点促成。

存在用于抑制蛋白酶体活性的小分子的几个实例；然而，这些化合物通常缺乏区分蛋白酶体的两种形式的特异性。所需要的是改进的组合物和用于制备和配制蛋白酶体抑制剂的方法。

发明概述

本发明的一个方面涉及具有式(I)的结构的结晶化合物或其药学上可接受的盐，

其中

每一个Ar独立地为芳族基团，所述芳族基团任选地被1至4个取代基取代；

每一个A独立地选自C＝O、C＝S和SO₂；或

当A与出现的Z相邻时，A任选地为共价键；

B不存在或为N(R⁹)R¹⁰；

L不存在或选自C＝O、C＝S和SO₂；

M不存在或是C_1-12烷基；

Q不存在或选自O、NH和N-C_1-6烷基；

X选自O、S、NH和N-C_1-6烷基；

Y不存在或选自C＝O和SO₂；

每一个Z独立地选自O、S、NH和N-C_1-6烷基；或

当Z与出现的A相邻时，Z任选地为共价键；

R¹选自H、-C_1-6烷基-B、C_1-6羟烷基、C_1-6烷氧基烷基、芳基和C_1-6芳烷基；

R²和R³每一个独立地选自芳基、C_1-6芳烷基、杂芳基及C_1-6杂芳烷基；