[发明专利]含卡纳格列净的片剂

说明书

技术领域

本发明涉及含有1-(β-D-吡喃葡糖基)-3-(苯基噻吩基甲基)苯衍生物(1-(β-D-gluco-pyranosyl)-3-(phenylthienylmethyl)benzene derivative)或其药物学可接受盐的片剂，其可用于治疗糖尿病、肥胖症、糖尿病并发症和相关疾病。

背景技术

WO2005/012326小册子公开为钠依赖性葡萄糖转运蛋白(SGLT)抑制剂的一类化合物，及这些化合物对于治疗糖尿病、肥胖症和糖尿病并发症等的治疗用途。WO2005/012326小册子描述了具有下式的1-(β-D-吡喃葡糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯：

国际专利申请WO2008/069327公开了化合物(A)半水合物及其特定晶型。将WO2005/012326和WO2008/069327的公开内容引入此以作参考。

发明内容

本发明涉及具有高载药量(drug loading)的片剂，所述片剂包括由式(A)表示的1-(β-D-吡喃葡糖基)-3-(苯基噻吩基甲基)苯衍生物或其药物学可接受盐作为活性成分：

具体实施方式

化合物(A)的药物学可接受盐包括，例如无机酸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等的盐；或有机酸如甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸等的盐；或酸性氨基酸如天冬氨酸、谷氨酸等的盐。

另外，式(A)的化合物的药物学可接受盐包括其分子内盐(intramolecular salt)、水合物、溶剂合物或多晶型(polymorphism)。优选地，化合物(A)的药物学可接受盐为半水合物。

化合物(A)还称为卡纳格列净(canagliflozin)。

活性药物学成分，即化合物(A)或其药物学可接受盐拥有作为肠和肾脏中发现的钠依赖性葡萄糖转运蛋白抑制剂的活性，因此本发明的片剂可用于治疗或预防病患如人类的与SGLT活性相关的疾病或紊乱。因此，本发明的片剂可用于治疗、预防或延缓糖尿病(如1型和2型糖尿病)、糖尿病并发症(如糖尿病视网膜病变、糖尿病神经病变、糖尿病肾病变)、延迟性伤口愈合、胰岛素抵抗、高血糖症、高胰岛素血症、脂肪酸的血浓度升高、甘油的血浓度升高、高血脂症、肥胖症、高甘油三酯血症、X症候群、动脉粥状硬化症或高血压的发展或发病。

在一个实施方案中，本发明涉及治疗或延缓II型糖尿病或肥胖症的发展或发病的片剂。

在另一实施方案中，本发明涉及治疗或延缓S GLT活性相关疾病的发展或发病的方法，所述方法包括将治疗有效量的本发明片剂向需要此类治疗的患者给药。

在另一实施方案中，本发明涉及治疗或延缓II型糖尿病或肥胖症的发展或发病的方法，所述方法包括将治疗有效量的本发明片剂向需要此类治疗的患者给药。

本发明的片剂可包含通常用于药物学固体片剂的添加剂。所述添加剂的实例包括赋形剂(或填料)、崩解剂、粘合剂、润滑剂、包覆剂、表面活性剂、香料、着色剂和甜味剂。

适合用于此处的赋形剂或填料的实例包括乳糖、蔗糖、甘露糖醇、木糖醇、赤藓糖醇、山梨糖醇、麦芽糖醇、柠檬酸钙、磷酸钙和硅酸铝钙(calcium aluminometasilicate)。赋形剂或填料的实例还包括纤维素衍生物，如微晶纤维素或木质纤维素、乳糖、蔗糖、淀粉、预胶化淀粉(pregelatinized starch)、右旋葡萄糖、甘露糖醇、果糖、木糖醇、山梨糖醇、玉米淀粉、改性的玉米淀粉、无机盐如碳酸钙、磷酸钙、磷酸二钙、硫酸钙、糊精/右旋糖酐(dextrates)、麦芽糖糊精和可压缩糖(compressiblesugars)。并且还可使用两种或更多种上述赋形剂或填料的混合物。甘露糖醇特别适合用于本发明的片剂。

适合用于此处的崩解剂包括交联甲羧纤维素钠(croscarmellose sodium)、聚乙烯聚吡咯烷酮、淀粉、马铃薯淀粉、预胶化淀粉、玉米淀粉、淀粉甘醇酸钠、微晶纤维素、低取代的羟丙基纤维素和其他已知的崩解剂。优选地，适合用于所述片剂的崩解剂为交联甲羧纤维素钠。

适合用于此处的粘合剂的实例包括羟丙基纤维素、玉米淀粉、糊精、预胶化淀粉、改性的玉米淀粉、聚乙烯基吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、乳糖、阿拉伯树胶、乙基纤维素、醋酸纤维素、聚乙二醇，以及其他常规结合剂和/或其两种或更多种的混合物。优选地，适合用于此处的粘合剂为羟丙基纤维素。