[发明专利]耐醇型制剂

说明书

相关申请的相互参考

本申请要求2010年5月11日提交的美国临时专利申请No.61/333,521的提交日权益，所述临时申请的公开内容在此并入本文作为参考。

技术领域

本发明涉及高水溶性高剂量药物的基于非脂质基质的耐醇型延长释放剂型。

背景技术

口服施用的药物典型地被配制成片剂或胶囊。对于大多数药物来说，为了保持体内药物水平超过最低的治疗有效水平，要频繁施用这些剂型（每4小时、6小时、8小时等）。这样的给药方案可能导致患者的不依从性和由于反复发生剂量遗漏而引起的治疗并发症，尤其是当所述患者被施用多种药物时。为了解决这个问题，药物被配制成延长释放剂型，其中多个剂量被合并成在延长的时间期限中释放的剂型，从而将给药频率减少到每日一或两次。

虽然有几种方法可用于延长药物从口服施用剂型的释放，但它们通常可以被归类为储库系统或基质系统（Colombo等,2008,可溶胀的硬质基质：具有纤维素醚的受控释放基质（Swellable and Rigid Matrices:Controlled Release Matrices with Cellulose Ethers）.在Augsburger,L.和Hoag,S.（主编）的《药物剂型：片剂》的第二卷“合理的设计和制剂”第三版（Pharmaceutical Dosage Forms:Tablets,Volume2:Rational Design and Formulation.Third Edition）中,Informa Healthcare,New York,London）。储库系统是基于用药物缓慢扩散通过的水不溶性聚合物或脂质来包被载药芯。基质系统是基于使用塑性材料或胶凝材料分别形成曲折的或高度粘稠的基质。曲折度或粘度增加，导致药物扩散减慢，并由此导致药物更缓慢地从所述剂型中释放。对于这两种系统而言，所使用的延长释放的赋形剂的量由几个因素决定，最值得注意的是药物的溶解度、剂量和预期释放速率。对于高水溶性药物而言，除了形成坚固的片剂所需要的其他赋形剂例如粘合剂和润滑剂之外，还需要高水平的延长释放的赋形剂。对于高赋形剂荷载量的需要使得配制高剂量药物特别富有挑战，因为难以将最终的剂型尺寸保持在适合吞咽的范围内，例如1克以下。

配制高剂量和高水溶性药物的延长释放剂型的另一个挑战是延长释放的要素对醇的敏感性引起的剂量倾卸，这可能是致命的。例如，在2005年，FDA要求每日一剂氢吗啡酮延长释放胶囊的制造商中止它的产品销售，理由就是当该产品与醇一起服用时，出现严重的和有可能致命的不良反应。几种用来控制药物释放的药用级赋形剂是溶于醇的，这使得相应的剂型容易受到醇引起的剂量倾卸。这些赋形剂包括但不限于乙基纤维素、聚乙二醇、聚(氧乙烯,氧丙烯)、聚(甲基丙烯酸,甲基丙烯酸甲酯)、聚(甲基丙烯酸,丙烯酸乙酯)、聚(丙烯酸乙酯,甲基丙烯酸甲酯,甲基丙烯酰氧乙基三甲基氯化铵)、聚(甲基丙烯酸丁酯,2-二甲基氨基乙基甲基丙烯酸酯,甲基丙烯酸甲酯)、鲸蜡硬脂醇、邻苯二甲酸聚乙酸乙烯酯和虫胶。

由于许多药用级赋形剂的醇敏感性，配制者采取使用脂质基质来延长药物释放并由于大多数脂质不溶于醇或水醇溶剂而赋予耐醇性。然而，使用脂质基质来延长药物释放具有几个缺点，所述缺点包括：

1.脂质的物理和化学不稳定性。大多数脂质在储存时通过复杂的自由基反应易于酸败（Craig,D.Q.M.,2004.用于持续释放的脂质基质——学术综述（Lipid Matrices for Sustained Release-An AcademicReview）.Bulletin Technique Gattefosse No97）.