[发明专利]用于降低甲状旁腺水平的方法和组合物

说明书

相关申请的交叉引用

根据35U.S.C.§119(e)，特此要求于2010年3月29日递交的美国临时专利申请61/318,741号和2010年10月20日递交61/405,196号的权益，其公开通过引用合并于此。

技术领域

本公开广泛地涉及用于降低例如慢性肾病患者的血清甲状旁腺水平的方法和组合物。更具体地，本发明涉及包含用于口服给药的25-羟基维生素D的控释制剂的方法和组合物。

背景技术

维生素D₃和维生素D₂（共同称作“维生素D”）为维生素D激素原的脂溶性开环甾体前体。被称为25-羟基维生素D₂和25-羟基维生素D₃（此处共同称为“25-羟基维生素D”）的维生素D的代谢物为维生素D激素的脂溶性类固醇前体，它们有助于维持血流中钙和磷的正常水平。

维生素D₃和维生素D₂通常在人类血液中稳定并以低浓度存在。由于未作补充的饮食，即使包含了补充维生素D的食物，都具有低维生素D含量，因此饭后维生素D的血液水平如果增加也只有轻微的增加。几乎所有的人类的维生素D供给都来自增富食品、暴露于阳光下或来自膳食补充品，其中后面的来源变得日益重要。由于皮肤的7-脱氢胆固醇被紫外(UV)辐射改性为前维生素D₃，而前维生素D₃在血液中循环前要在皮肤中经历几天的周期以被热转变成维生素D₃，所以暴露于阳光后血液维生素D的水平如果上升，也仅仅会逐渐上升。相反，例如目前可得到的补品确实导致管腔内、血液和细胞内维生素D水平与给药剂量成比例的迅速和显著的增加。

维生素D₃和维生素D₂都通过主要位于人体的肝脏中的酶代谢成激素原。维生素D₃代谢成激素原25-羟基维生素D₃，而维生素D₂代谢成两个激素原，25-羟基维生素D₂和24(S)-羟基维生素D₂。维生素D₃和维生素D₂还可在肝脏外部的某些细胞，例如肠上皮细胞中，被与在肝脏中发现的酶相同或相似的酶代谢成激素原。任一前体上升的浓度都增加了激素原生成；相似地，降低的前体浓度减少了激素的生成。维生素D₃和/或维生素D₂(“维生素D₃/维生素D₂”)血液水平的激增可暂时提高细胞内的维生素D浓度，加速激素原的产生并提高细胞内和血液的激素原浓度。维生素D₃和/或维生素D₂血液水平的激增还可使生产激素原的酶饱和，造成过量的维生素D被分解代谢或分流到脂肪组织中的长期储存。由于局部的分解代谢，脂肪组织储存的维生素D不太可能用于在将来被转化成激素原。摄食目前的口服补品后维生素D在肠内水平的激增直接提高维生素D和激素原在局部肠上皮细胞中的浓度，从而在小肠中对钙和磷的代谢发挥“第一通道”的作用。

维生素D激素原在肾中被进一步代谢成有效的激素。激素原25-羟基维生素D₃被代谢成激素1α,25-二羟基维生素D₃（或骨化三醇）；同样，25-羟基维生素D₂和24(S)-羟基维生素D₂分别代谢成被称为1α,25-二羟基维生素D₂和1α,24(S)-二羟基维生素D₂的激素。由激素原产生这些激素同样可发生在肾脏外部包含所需的酶的细胞中。

血液或细胞内激素原浓度的激增可促进过量肾外激素产生，导致钙和磷代谢的局部不利效果。这样的激增同样可抑制由后来补充维生素D产生肝脏激素原，并促进肾和其它组织中维生素D和25-羟基维生素D的分解代谢。

健康人在一天中的血液维生素D激素浓度通常保持不变，但是相应于阳光暴露随季节的变化或持续的维生素D摄入的变化，在较长的时间周期内可显著地变化。通常，假定有持续地、充足的来自阳光暴露和未补充的膳食的维生素D供应，维生素D₃、维生素D₂和三种维生素D激素原的血液水平一天中也保持不变。然而，摄服目前可得到的维生素D补品后，尤其是以大大超过预防维生素D缺乏、佝偻病或骨软化所需的剂量时，维生素D₃和维生素D₂的血液水平可显著增加。