[发明专利]用于预防或治疗炎性肠病尤其是克罗恩病的拮抗剂

说明书

本发明涉及用于预防或治疗炎性肠病尤其是克罗恩病的肽或多肽拮抗剂。本发明还涉及用于诊断这种疾病的方法。

炎性肠病(Inflammatory bowel disease，IBD)主要由溃疡性结肠炎(ulcerative colitis，UC)和克罗恩病(Crohn′s disease，CD)这两种疾病组成，在西方国家这两者结合起来的患病率为约每100,000人150-200例。IBD中观察到的异常炎性反应需要宿主遗传因子与肠微生物丛(microbiota)之间的相互作用[1，2]。多条证据支持这样的看法：IBD由对肠共生生物的过度免疫应答引起[1，3]。但是，该疾病可由导致全身或局部微生态失衡的微生物群落(microflora)组成的问题引起。在CD患者中观察到粘膜相关大肠杆菌(E.coli)的数量增加[4，5，6，7，8，9]。这些粘膜相关大肠杆菌(称为粘附-侵袭性大肠杆菌，Adherent-Invasive Escherichiacoli，AIEC)能够粘附到并且侵袭肠上皮细胞(IEC)[6，10]，并且能够定殖在CD患者的回肠粘膜[11]。在患回肠CD的遗传倾向性患者中，AIEC能够通过诱导作为这些细菌之受体的CEACAM6(癌胚抗原相关细胞粘附分子6，carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 6)的表达增加来促进其自身的定殖[12]。

WO2006/040481描述了患有克罗恩病患者回肠水平的CEACAM6(癌胚抗原相关细胞粘附分子6)受体的异常过表达，以及这种受体与大肠杆菌AIEC菌株之间的显著亲和力。其还描述了基于评估待测试对象的样品中这种受体之表达来诊断克罗恩病的体外方法，以及甘露糖苷或者抗CEACAM6抗体或肽作为预防治疗克罗恩病的药物的用途。

在AIEC菌株携带的毒力因子中，外膜囊泡(outer membranevesicles，OMV)通过将细菌效应因子递送至宿主细胞而在AIEC参照菌株LF82的侵袭能力中发挥作用[13]。通过其与真核细胞的相互作用，OMV(50-200nm的脂蛋白体)可以将囊泡组分和毒力因子递送至宿主细胞或宿主细胞内[14，15]。OMV表面膜上的主要蛋白质之一是OmpA蛋白，其为在粘附、侵袭和细胞内细菌持久性中具有多种作用的多面(multifaceted)蛋白质[16，17，18]。在其生物学作用中，其与脑膜炎相关大肠杆菌通过与内皮细胞糖蛋白EcGp96的相互作用来侵袭脑微血管内皮细胞(BMEC)的能力有关[19，20]。IEC表达EcGp96糖蛋白的同源物：内质网(ER)定位的应激应答伴侣蛋白Gp96[21]。有趣的是，在编码转录因子XBP1(ER应激应答的关键组分)的XBP1基因内发现单核苷酸多态性之后，最近有报道指出ER应激在UC和CD患者中都发挥关键作用[22，23]。