[发明专利]泊沙康唑及泊沙康唑中间体的纯化

权利要求书

1.一种制备式(I)化合物的盐酸(HCl)盐的方法：

其中Y₁和Y₂独立地为F或Cl，优选F，所述式(I)化合物包含式(II)顺式异构体和式(III)反式异构体：

所述方法包括以下步骤：

(1)提供包含于第一合适溶剂中的式(I)化合物；

(2)用包含于第二合适溶剂中的HCl处理包含于第一合适溶剂中的式(I)化合物以获得式(I)化合物的HCl盐。

2.根据权利要求1的方法，其中在(1)中提供的式(I)化合物包含80-95%，优选85-95%的式(II)顺式异构体，以及20-5%，优选15-5%的式(III)反式异构体。

3.根据权利要求1或2的方法，其中在(1)中，式(I)化合物通过包括如下步骤的方法提供：

(i.1)使式(A)化合物：

其中L为离去基团，优选卤素，更优选Cl，

在溶剂中与包含亲核残基R_aR_bR_cSi-CH₂的亲核化合物反应，其中R_a、R_b和R_c相同或不同且选自任选合适取代的烷基和芳基残基，

以获得含下式β-羟基硅烷作为中间体的反应混合物：

所述反应优选在-50°C至+20°C，更优选-30°C至+10°C，更优选-15°C至+5°C的温度下进行；

(i.2)用促进消除反应的试剂处理得到的反应混合物以获得含式(B)化合物的反应混合物，优选不变换溶剂：

其中处理在-20°C至+70°C的温度下进行并且其中所述试剂优选为酸，优选无机酸，更优选硫酸，其中若使用硫酸，则所述处理进行的温度优选为40-50°C；

(ii)使式(B)化合物与丙二酸酯R₁OOC-CH₂-COOR₂反应以获得式(C)化合物：

其中R₁和R₂独立地为任选合适取代的具有1-5个碳原子的烷基，优选乙基，

其中，在(ii)之后且在(iii)之前，式(C)化合物任选通过在合适溶剂，优选环己烷中萃取而分离；

(iii)还原式(C)化合物以获得式(D)化合物：

还原剂优选为LiBH₄，相对于式(C)化合物，LiBH₄以至多2摩尔当量的量使用，所述还原优选在合适溶剂中进行，所述溶剂优选包含水，最优选为水和异丙醇的混合物，其中溶剂优选包含1-20体积%，更优选5-15体积%的水；

(iv)用异丁酸酐酰化式(D)化合物以获得式(E)化合物：

所述酰化优选在合适酶，优选Novo SP 435酶存在下在合适溶剂，优选乙腈或甲苯，更优选甲苯中进行，

其中在(iv)之后且在(v)之前，式(E)化合物优选至少部分结晶；

(v)使式(E)化合物与选自Cl₂、Br₂和I₂的卤素Hal₂，优选I₂在碱存在下在溶剂中反应以获得式(F)化合物：

其中优选80-95%，更优选85-95%的化合物(F)分子以式(Fa)顺式异构体存在：

并且优选20-5%，更优选15-5%的化合物(F)分子以式(Fb)反式异构体存在：

其中溶剂优选为乙酸乙酯，其中碱优选为碳酸氢钠，并且其中式(E)化合物反应的温度优选低于0°C，更优选不高于-5°C，甚至更优选不高于-10°C；

(vi.1)优选在+70°C至+100°C，更优选+80°C至+95°C，更优选+85°C至+90°C的温度下，优选在不存在DMPU(1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2(1H)-嘧啶酮)下，在溶剂，优选DMSO中，加热式(F)化合物与1,2,4-三唑碱金属盐，优选钠盐，并且用适合促进酯结构部分皂化的碱，优选碱金属碱处理得到的反应混合物，所述碱优选以含水和/或醇介质加入，所述碱甚至更优选为氢氧化钠，优选以水溶液使用，在甲醇存在下，以获得式(I)化合物：

其中优选80-95%，更优选85-95%的分子以式(II)顺式异构体存在:

并且优选20-5%，更优选15-5%的分子以式(III)反式异构体存在:

(vi.2)通过在合适溶剂中萃取从由(vi.1)获得的反应混合物中分离式(I)化合物，溶剂优选为极性的水不溶混性溶剂，更优选甲基四氢呋喃。