[发明专利]泊沙康唑及泊沙康唑中间体的纯化

说明书

本发明涉及手性化合物的纯化，尤其是作为中间体可用于制备抗真菌剂，优选泊沙康唑的手性化合物的纯化。

背景技术

泊沙康唑(CAS登记号171228-49-2；CAS名称：2,5-脱水-1,3,4-三去氧-2-C-(2,4-二氟苯基)-4-[[4-[4-[1-[(1S,2S)-1-乙基-2-羟基丙基]-1,5-二氢-5-氧代-4H-1,2,4-三唑-4-基]苯基]-1-哌嗪基]苯氧基]甲基]-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-D-苏-戊糖醇)为由以下结构表示的三唑抗真菌药：

泊沙康唑用于在免疫低下患者和/或患有其他抗真菌剂如两性霉素B(amphothericin B)、氟康唑或伊曲康唑难医治的疾病的患者和/或对这些抗真菌剂不耐受的患者中例如预防和/或治疗由念珠菌属(Candida)、毛霉菌属(Mucor)、曲霉菌属(Aspergillus)、镰刀菌属(Fusarium)或球孢菌属(Coccidioides)引起的侵入型真菌感染。

制备泊沙康唑的重要中间体之一为式(II)化合物：

其中残基Y₁和Y₂均为F。在对于式(II)化合物的可能合成方法中，通过碘-环化生成四价立构中心，以非对映混合物获得需要的四氢呋喃。在该混合物中，顺式异构体相对于反式异构体的摩尔比(顺式:反式)为85:15至95:5，通常约为9:1。然而，仅顺式异构体希望转化为泊沙康唑。因此，希望的顺式异构体或其合适盐的富集为必需。

根据现有技术，在第一步中，包含式(II)顺式异构体和式(III)反式异构体的非对映混合物在溶剂中转化为化合物(II)和(III)的相应甲苯磺酸盐的非对映混合物，其表现出与起始混合物相同的顺式:反式比，即通常9:1的比例。在第二步中须通过使人厌烦的梯度柱色谱在硅胶上使用大量的正庚烷和乙酸乙酯的混合物而从此非对映混合物中分离出顺式异构体。就此而言，可参照US 5,403,937、EP 0736030A1以及WO 95/17407。然而，通常的柱色谱及上述的柱色谱方法尤其不适于工业级方法。

因此，本发明目的为提供一种分离根据式(II)的顺式异构体的新方法。

寻找此类简化及有利的新方法，已发现使用化合物(II)和(III)的甲苯磺酸盐的已知非对映混合物很可能不是期望的出发点。

因此，本发明另一目的为提供一种含式(II)和(III)化合物的合适衍生物的新中间体。

已惊人地发现如果基于含有式(II)和(III)化合物的非对映混合物制备特定盐，则顺式异构体的上述分离可显著简化。已发现该特定盐为式(II)和(III)化合物的HCl盐。

发明概述

因此，本发明涉及一种制备式(I)化合物的盐酸(HCl)盐的方法：

其中Y₁和Y₂独立地为F或Cl，优选F，所述式(I)化合物包含式(II)顺式异构体和式(III)反式异构体：

所述方法包括以下步骤：

(1)提供包含于第一合适溶剂中的式(I)化合物；

(2)用包含于第二合适溶剂中的HCl处理包含于第一合适溶剂中的式(I)化合物以获得式(I)化合物的HCl盐。

此外，本发明涉及该方法在就顺式异构体而言纯化式(II)顺式异构体和式(III)反式异构体的非对映混合物中的用途。

本发明进一步涉及一种式(I)化合物的优选结晶盐酸(HCl)盐：

其中Y₁和Y₂独立地为F或Cl，优选F，所述式(I)化合物包含式(II)顺式异构体和式(III)反式异构体：

本发明还进一步涉及含至少99%根据式(II)顺式异构体的HCl盐的所述优选结晶HCl盐在制备抗真菌剂，优选泊沙康唑中的用途。

附图列表

图1示出根据本发明实施例6获得的式(I)化合物的X-射线衍射图(XRD)。顺式:反式比，即其中Y₁=Y₂=F的式(II)化合物:式(III)化合物的比例为99.2:0.8。在图1中，以2θ值(度)表示的位置在x-轴上呈现，以计数/秒(直线标度)测量的强度在y-轴上呈现。

发明详述