[发明专利]有机化合物

说明书

本申请要求2010年4月22日提交的美国临时申请61/327,049和2010年7月26日提交的美国临时申请61/367,609的权益，将这些文献各自的内容完整地引入本文作为参考。

发明领域

本发明涉及如本文所述的游离的固体药学可接受的盐和/或基本上纯的形式的特定取代的杂环稠合γ-咔啉类、其前体药物、其药物组合物和在治疗涉及5-HT_2A受体、5-羟色胺转运蛋白(SERT)和/或涉及多巴胺D₂受体信号传导途径的途径的疾病中的使用方法，所述的疾病或障碍，例如焦虑、精神病、精神分裂症、睡眠障碍、性功能障碍、偏头痛、与头痛相关的病症、社交恐怖症、胃肠道障碍例如胃肠道动力功能障碍和肥胖；抑郁症和与精神病或帕金森病相关的情绪障碍；精神病例如与抑郁症相关的精神分裂症；双相情感障碍；和其他精神和神经病症；且本发明还涉及所述化合物与其他活性剂的组合。

发明背景

已知取代的杂环稠合γ-咔啉类为用于治疗中枢神经系统障碍的5-HT2受体、特别是5-HT_2A和5-HT_2C受体的激动剂或拮抗剂。这些化合物公开在美国专利号6,548,493；7,238,690；6,552,017；6,713,471；7,183,282；U.S.RE39680和U.S.RE39679中，作为用于治疗与与5-HT_2A受体调节相关的障碍的新化合物，所述的障碍例如肥胖、焦虑、抑郁症、精神病、精神分裂症、睡眠障碍、性功能障碍、偏头痛、与头痛相关的病症、社交恐怖症、胃肠道障碍例如胃肠道动力功能障碍和肥胖。PCT/US08/03340(WO2008/112280)和美国申请顺序号10/786,935还公开了取代的杂环稠合γ-咔啉类的制备方法和这些γ-咔啉类作为5-羟色胺激动剂和拮抗剂用于控制和预防中枢神经系统障碍例如成瘾行为和睡眠障碍的用途。

此外，WO/2009/145900公开了特定取代的杂环稠合γ-咔啉类用于治疗精神病和抑郁性障碍的组合和具有精神病或帕金森病的患者中的睡眠、抑郁性和/或情绪障碍。除与精神病和/或抑郁症相关的障碍外，本专利申请还公开并且请求保护这些化合物以低剂量在选择性拮抗5-HT_2A受体而不影响多巴胺D₂受体或将对其影响减小到最低限度中的用途，由此用于治疗睡眠障碍，而无多巴胺D₂途径副作用或其他与常规镇静催眠药(例如苯二氮类)相关途径的副作用(例如GABA_A受体)，包括、但不限于发生药物依赖性、肌张力低下、虚弱、头痛、视力模糊、眩晕、恶心、呕吐、上腹部痛、腹泻、关节疼痛和胸痛。WO 2009/114181还公开了这些取代的杂环稠合γ-咔啉类的甲苯磺酸加成盐结晶的制备方法。

发明概述

尽管取代的杂环稠合γ-咔啉类及其用途是已知的，但是我们令人意外地发现特定取代的杂环稠合γ-咔啉类(如下文所述的“式I的化合物”)在血浆和脑内可以与第一种药物互变，而在离体测定中比第一种药物(如下文所述的“式Q的化合物”)活性低。因为这些式I的化合物在体内与式Q的化合物互变，所以它们被视为式Q化合物的前体药物和式Q的化合物的代谢物并且可以用作式Q的化合物的贮库，从而延长其作用期限。这些式I的化合物的作用期限和代谢可以进一步通过连接生理学可水解和可接受的部分和/或应用延长释放制剂得到改变。我们的发明人由此进一步提供了特定取代的杂环稠合γ-咔啉类的前体药物，它们具有改变的药代动力学特性，例如改变的机理和/或吸收速率和分布且由此可以用于改进的制剂和/或控制药物在体内的作用期限(例如缓释或控释)。本发明由此提供了用于本文举出的用途的化合物及其前体药物、其药物组合物。

还发现式I的化合物还具有不同于式Q的化合物的有意义的神经递质受体结合活性。特别地，已经证实如下文所述的式I的化合物相对于式Q的化合物对5-羟色胺转运蛋白(SERT)具有高度选择性，其中Y是-CH(OH)-，且由此可以增强式Q的化合物对SERT的作用。这种独特的特性提供了在治疗SERT-介导的疾病例如抑郁症、焦虑和具有抑郁症或焦虑的精神病中的特定应用。

不期望受到理论约束，认为尽管式I的化合物(其中Y是-C(H)(OH)-)在体内转化成式Q的化合物，但是施用式I的化合物可以比直接施用式Q的化合物具有一些优势，即式I的化合物因其代谢稳定性和连续转化成式Q的化合物而提供较长的作用期限，此外因其对SERT受体相对高的活性而与对其他受体的活性相比还可以增强SERT的抑制活性。

本发明涉及游离或盐形式的式I的化合物：