[发明专利]治疗基于毒性转录物的表达的疾病中使用的化合物

说明书

发明领域

本发明涉及包含六肽的化合物，所述化合物用于预防和/或治疗病因学是基于包含CUG、CCUG、CGG、CAG和AAG重复的毒性转录物的表达的疾病，所述疾病分别诸如，例如，1型强直性肌营养不良(DM1)、8型脊髓小脑性共济失调(SCA8)、2型强直性肌营养不良(DM2)、脆性X关联的震颤/共济失调综合征(FXTAS)、亨廷顿氏舞蹈病(HD)和弗里德赖希氏共济失调(FA)。

因此，本发明总体来说可包括在医学领域，并且更具体地，可包括在涉及预防和/或治疗遗传性基因病的领域。

现有技术

DM1、或斯太纳特氏病(DM1，OMIM#160900)是成人群体中肌营养不良的最常见类型，世界范围内的发病率是每8,000人中大约1名患者，并被归类为罕见病。该病是神经肌肉性疾病，具有主要影响肌肉的确定症状，诸如肌强直和肌无力，尽管该病的特征是多系统性的，影响心脏系统(心律失常)、视觉系统(白内障)、内分泌系统(高胰岛素血症)和生殖系统(性腺功能减退症)以及其他器官和系统。

在遗传水平，DM1呈现常染色体显性遗传模式、高外显率和可变表现度。该疾病的根源在于位于19q13.2-q13.3染色体区域的萎缩性肌强直病蛋白激酶基因(DMPK，Entrez#1760)的3’非翻译区(3’UTR)中的动态突变。所述突变由所述DMPK基因的外显子15中CTG三核苷酸的重复的异常扩增组成，其在健康群体中显示5-35拷贝的可变数目，而在患者中这一数目大于50。CTG三联体的数目与症状的严重度和这些症状出现的年龄相关。因此，在重复数目在50和数百之间的情形中，称其为成年发作型DM1，并且最初的临床迹象通常出现在生命的第二个十年内。在重复数目更大、甚至达到数千拷贝的情形中，该病理学从出生时以先天性DM(CDM或汤姆森病)的形式出现，这是该疾病的最严重的变体，具有诸如智力低下、呼吸系统病症和肌肉分化问题以及其他问题的症状。

近年来，关于DM1的病理发生的分子机制提出了许多假设，并且RNA毒性功能获得是其中具有最多共同意见的假设。根据该机制，携带CUG扩增的RNA形成对表达它们的细胞有毒的发夹环，通过掩蔽确定转录物的调节因子导致其可变剪接的变化以及其他变化。Mankodi等人(2000)在转基因小鼠上的工作为这一假设提供了决定性支持。所述小鼠在异源mRNA中表达大约250个CUG三核苷酸重复，并发展DM1典型的肌强直和肌肉缺陷，这证明CUG扩增自身发挥毒性效应，而与其环境无关(Mankodi等人，2000)。随后，在果蝇（Drosophila）中产生的其他模型证实CUG重复的毒性独立于DMPK(Garcia-Lopez等人，2008)。

因为发现具有CUG扩增的RNA可能对细胞有毒，一整套的科学证据支持以下假设：其他RNA中的这些扩增、或相似扩增可导致与DM1相似的遗传性基因病理学。例如，在DM2中，从ZNF9(锌指蛋白9，Entrez#7555)基因转录的RNA的第一内含子中CCUG四核苷酸的扩增触发与DM1非常相似的病理学(OMIM#602668)。事实上，在现有技术中，已知存在在DM1和DM2患者中均呈现改变的水平的与神经功能相关的基因，这支持两种疾病具有共同的病理发生机制的观点。

另一方面，8型脊髓小脑性共济失调(SCA8，OMIM#603680)是由SCA8基因的非编码转录物中的CTG三联体的扩增引起的神经退行性疾病。已观察到该基因的双向转录导致具有CUG扩增的RNA(非翻译的)的表达，该RNA触发与对DM1描述的那些相关的分子变化，和具有CAG扩增的转录物的表达，该转录物被翻译成具有多谷氨酰胺的蛋白质。

在核中，携带CUG扩增的RNA折叠形成发夹环结构，该发夹环结构能够结合和掩蔽RNA-结合因子，形成大的核糖核蛋白包涵体。迄今，已公开了CUG重复干扰越来越多的核蛋白，其中包括转录因子和可变剪接因子。可变剪接因子包括hnRNP F和hnRNP H异源核核糖核蛋白，以及属于MBNL1-3(Muscleblind-样蛋白)家族的蛋白。由于这一掩蔽，患者呈现数百种特异性转录物的可变加工，这导致产生术语“spliceopathy”，其中DM1是描述的第一个实例。还已提出不同微小RNA的活性可能被改变。