[发明专利]CARBA-核苷合成及其中使用的新型中间体

说明书

发明领域

本发明涉及用于制备抗病毒化合物的方法和中间体。更特别地，它涉及具有连接至诸如嘌呤或嘧啶酮等的氮杂环的环戊醇环的抗病毒CARBA-核苷(carbanucleoside)化合物的化学合成及用于这样合成的中间体，所述抗病毒CARBA-核苷化合物的例子为恩替卡韦(entecavir)(2-氨基-1,9-二氢-9-((1S,3R,4S)-4-羟基-3-(羟甲基)-2-亚甲基环戊基)-286H-嘌呤-6-酮)。

发明背景及现有技术

恩替卡韦，结构式为

其为用于治疗人乙型肝炎感染的抗病毒的活性药物化合物。它作为口服片剂和溶液以商品名“Baraclude”市售。

制备恩替卡韦的现有技术方法涉及用甲硅烷基保护基团保护环戊烷起始材料上的羟基和羟甲基，同时进行其它基团的化学反应和衍生化来形成恩替卡韦分子。最后或接近最后的合成方法步骤，通过水解除去甲硅烷基保护基团。

用现有方法存在两个明显的问题。首先，在大多数情况下并不是所有的情况下，甲硅烷基保护中间体本质上是油。这使它们难以纯化。它们需要应用耗时的纯化色谱技术，并由此在商业规模上是昂贵的。第二个问题是，甲硅烷基化的中间体不含有能够吸收UV光的发色团，这样的发色团可使它们在高效液相色谱法(HPLC)仪器中是可见的，使用它们来跟踪反应以及当它们形成时确定中间体的纯度。美国专利5,206,244公开了恩替卡韦及其类似物，以及它们制备的方法。

本发明的目标是提供恩替卡韦和类似化合物的新型合成方法，其中明显减少了这些问题。

发明概述

本发明提供恩替卡韦及类似的CARBA-核苷化合物的合成，避免使用甲硅烷基保护基团。相反，用烷基芳族基团保护环戊烷的相邻碳原子上的羟基和羟甲基。芳族基团(苯基、萘基等)是发色团，使在HPLC仪器上检查反应的进展和中间体的纯度，并根据需要进行调节和优化。而且，载有芳族保护基团的中间体化合物几乎全部是固体和晶体，从而通过简单结晶来将其纯化。

因此，根据本发明的第一方面，提供制备通式(I)的抗病毒CARBA-核苷化合物的方法，所述方法包括将受保护的通式(II)的环戊醇与适当受保护的嘌呤、腺嘌呤、鸟嘌呤、尿嘧啶、胸苷、胞嘧啶或其取代的衍生物反应，并随后将反应产物CARBA-核苷脱保护来制备通式(I)化合物的步骤。

其中，R表示选自嘌呤、腺嘌呤、鸟嘌呤、尿嘧啶、胸苷、胞嘧啶及其取代的衍生物中的氮杂环，

其中，Ar为芳族核。

另一方面，提供用于合成上述通式(I)CARBA-核苷并具有上述结构通式(II)的中间体化合物，其中Ar表示芳族核。

另一方面，提供用于合成上述通式(I)CARBA-核苷并具有结构通式(IV)的中间体化合物，其中Ar表示芳族核。

附图说明

附带的附图描述了用于制备本发明的恩替卡韦的优选的全部合成方案。

优选的实施方案

考虑到能够由容易获得的起始材料附图中式1的Corey内酯二醇和苯甲醛二甲基缩醛制备这样的中间体，基团Ar的优选选择是苯基。能够合成和使用具有其它芳族基团的类似材料例如惰性取代的苯基、萘基等，如果期望，前提是任何这样的取代基不干扰随后的反应。

因此，根据本发明的优选方法的第一反应步骤是Corey内酯二醇与苯甲醛二甲基缩醛的反应来形成附图中所示的环保护的二醇2。合适地，这在诸如甲苯等的惰性芳族溶剂中，在回流下完成，同时除去由此形成的甲醇。产物2是能够滤出并且通过简单洗涤进行纯化的固体。

接下来，将受保护的二醇2还原成乳醇3。这能够使用诸如二丁基氢化铝DIBAL等的有机金属还原剂，在合适地低于-20°C的低温溶液中完成。再次，产物3是通过将产物溶液蒸发至干燥来获得的固体。在接下来的反应步骤之前不必进行乳醇3的纯化。

对于形成化合物4乙烯基醚的反应步骤，在相似的低温下，在三乙胺的存在下，化合物3与甲磺酰氯的反应是优选的。四氢呋喃是合适的溶剂，并且最好将甲磺酰氯逐滴加入至反应混合物中。反应产物乙烯基醚是能够通过过滤回收并且洗涤进行纯化的固体。

然后，通过在温度约0°C下，在使用例如3-氯过氧苯甲酸等的溶液中进行氧化将乙烯基醚4转化成二醇5。再次，THF是合适的溶剂。所形成的环戊二醇是可通过过滤回收的固体材料，并且能够通过简单洗涤将其纯化至满意的程度，准备进行接下来的步骤。