[发明专利]曲马多和昔布类（Coxibs）的共晶体的药物组合物

说明书

本发明涉及包含曲马多（tramadol）和塞来昔布（celecoxib）的共晶体的口服药物组合物、其制备方法及其作为药物，更具体而言，用于治疗疼痛的用途。

技术领域

本发明涉及包含曲马多（曲马朵，tramadol）和塞来昔布（塞来考昔，celecoxib）的共晶体的口服药物组合物、其制备方法及其作为药物，更具体而言，用于治疗疼痛的用途。

背景技术

疼痛为在功能上已分类为感官分量、自主分量、动作分量及情感分量的复杂反应。感官方面包括关于刺激位置及强度的信息，同时适应分量可视为内源性疼痛调节的活化和对于逃逸反应的动作计划。情感分量似乎包括评估疼痛不适性及刺激威胁以及由疼痛刺激的记忆及情形触发的负面情绪。

一般而言，疼痛病状可分成慢性及急性。慢性疼痛包括神经源性疼痛（神经病变性疼痛）及慢性发炎性疼痛（例如关节炎）、或未知病源的疼痛（如纤维肌痛）。急性疼痛通常在非神经组织损伤（例如由手术或炎症所致的组织损伤）或偏头痛后发生。

已知许多药物适用于治疗或控制疼痛，包括类鸦片（阿片样物质，opioid），而吗啡衍生物适用于治疗人类的中度至重度、慢性和急性疼痛。通过其对吗啡受体（优选为μ-受体）的作用获得镇痛效应。在经口给药时显示极佳结果的吗啡衍生物之一为曲马多。曲马多，其化学名称为2-(二甲基胺基甲基)-1-(3-甲氧基苯基)环己醇，具有下式：

此结构显示两个不同的手性中心，且因此可以不同的非对映异构体形式存在，其中曲马多为顺式非对映异构体：(1R,2R)或(1S,2S)，两者也称为(+)-曲马多及(-)-曲马多，且两者以不同方式促成其活性。尽管曲马多为一种被广泛使用的药物，但其仍显示许多副作用（大部分与剂量相关），如便秘、腹泻、眩晕、嗜睡、口干、头痛、恶心、睡眠困难（troublesleeping）、呕吐、虚弱。因此，降低用于治疗疼痛以达到镇痛效应的曲马多的必需剂量（例如由包括曲马多的新可成药形式和/或配制品）将相当有利。

另一熟知的镇痛化合物为塞来昔布。塞来昔布为抗炎止痛药物，且其为治疗慢性肌肉骨骼发炎性疾病最常用的药剂之一。塞来昔布，即4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)吡唑-1-基]苯磺酰胺具有下式：

塞来昔布为一种口服的、高选择性环氧化酶-2（COX-2）抑制剂，且其适用于在治疗骨关节炎、类风湿性关节炎及僵直性脊椎炎时症状缓解（Goldenberg MM.(1999)Celecoxib,a selective cyclooxygenase-2 inhibitorfor the treatment ofrheumatoid arthritis and osteoarthritis.Clin Ther.21,1497-513）。这种高选择性使得塞来昔布及其他COX-2抑制剂能够减轻炎症（及疼痛），同时使在非选择性NSAID情况下常见的胃肠不良药物反应（例如胃溃疡）减至最小。

酶，环氧化酶负责产生前列腺素。已鉴别出两种亚型，COX-1及COX-2。COX-2为已显示由促炎性刺激诱导的酶的亚型，且已假定其主要负责合成疼痛、炎症及发热的前列腺素类介体（媒介物，mediator）。COX-2还与排卵、动脉导管的植入及闭锁、肾功能的调控及中枢神经系统功能（发热诱导、疼痛感知及认知功能）有关。其还可在溃疡愈合中发挥作用。已在人类胃溃疡周围的组织中鉴别出COX-2，但尚未确定其与溃疡愈合的相关性。

已熟知塞来昔布实际上不溶于水，由此显著限制其在药物配制品中的使用。