[发明专利]制备大环内酯和酮内酯及其中间体的方法

说明书

相关申请

本申请要求2010年5月20日提交的美国临时申请61/346,664的权益，该临时申请以引用的方式并入文中。

技术领域

本发明涉及制备大环内酯类抗菌剂的方法。具体地讲，本发明涉及由红霉素A制备大环内酯和酮内酯的方法。

发明背景

由连接一个或多个脱氧糖（通常为克拉定糖和去氧糖胺）的大内酯环所表征的大环内酯类抗生素的是具有抗需氧和厌氧革兰氏阳性球菌活性并且指定用于治疗呼吸道和软组织感染的抗菌药。大环内酯属于天然物的多聚乙酰类，其通过可逆地结合至细菌核糖体的50S亚单位，阻断蛋白合成以及阻止细菌生长和复制而发挥作用。虽然此作用主要是抑菌，但在更高浓度下，大环内酯可具有杀菌性。红霉素和半合成衍生物阿奇霉素（azithromycin）和克拉霉素（clarithromycin）都属于市售的大环内酯类抗生素。

酮内酯是14元大环内酯红霉素A的半合成衍生物，属于治疗呼吸道感染的此类药物。这些药物因为具有结合至细菌核糖体上的两个位点的能力而可有效对抗大环内酯细菌。泰利霉素（Telithromycin）和赛红霉素（cethromycin）属于此类抗生素。

细菌对大环内酯的获得性耐药性主要是通过23S细菌核糖体的转录后甲基化而形成。这导致对大环内酯、林肯酰胺（lincosamides）和链阳性菌素（streptogramins）的交叉耐药性。虽然罕见，但获得性耐药性性也可因药物失活酶（例如，酯酶或激酶）的产生以及将大环内酯从细胞输送出的活性ATP-依赖性外排蛋白的产生而引起。很大一部分肺炎球菌对目前可利用的抗生素具有耐受性。因此，需要新的大环内酯类和酮内酯类抗生素，以及它们的制备方法。

具体地讲，国际专利申请公开WO 2004/080391，及其相应公开US 2006/0100164（两者的公开内容以引用的方式并入文中）描述了大环内酯类和酮内酯类抗生素家族，包括式(I)的氟酮内酯类抗生素

及其可药用盐，其中R¹⁰、X、Y、V、W、A、B和C如文中所述，而Me表示甲基，Et表示乙基。式(I)化合物的一个明显但非限制性的实例是索利霉素（solithromycin），也称为OP-1068和/或CEM-101。CEM-101和相关化合物的制备描述于WO 2009/055557中，该申请的公开内容以引用的方式并入文中。WO 2009/055557A1中用于制备大环内酯类抗菌剂的起始物质是克拉霉素。在其中所述的方法中，将克拉霉素转化为克拉霉素衍生物，其中糖部分的羟基受到酰基保护，例如克拉霉素二苯甲酸酯，也称为2',4-二-O-苯甲酰基-6-O-甲基红霉素A，以形成式(II)化合物

及其可药用盐，其中R如文中所述。

克拉霉素是一种半合成抗菌剂，其中已将红霉素A的6-羟基转化为6-甲氧基以消除与大环内酯环9位羰基的非所需反应，从而稳定抗生素。已采用了多种方法来制备克拉霉素。最常用方法是以红霉素A开始，将其转化为其肟，然后转化为受保护的红霉素A 9-肟衍生物作为中间体，并涉及在对大环内酯环的6-羟基甲基化前后，对糖侧基的羟基和二甲基进行保护和脱保护（参见，例如，US 6,515,116关于所报道方法的综述；US 6,809,188中描述了替代方法，其包括以N-氧化物的形式保护去氧糖胺基氨基）。为有效制得克拉霉素衍生物（其中糖部分中的羟基受到酰基保护）以及随后的最终大环内酯类抗菌剂，需由红霉素A制备双保护的衍生物，这避免了克拉霉素的先前制法中所用的保护和脱保护步骤。本文描述了由红霉素A直接制备式(II)克拉霉素衍生物的方法，其中糖部分的羟基受到酰基保护，并减少了步骤数目。本文还描述了由式(II)化合物制备式(I)化合物的方法。

发明详述

在本发明的一个示例性实施方案中，描述了制备式(I)化合物

及其可药用盐的方法，其中：

R¹⁰是氢、酰基或前药部分；