[发明专利]TrkB激动剂及其用途

说明书

发明领域

本披露提供了适用于部分上受BDNF信号传导调控的病症和病况的神经保护或处理的脑源性神经营养因子（BDNF）受体TrkB的选择性活化的化合物和方法。这包括但不限于神经和神经精神病症如抑郁、焦虑，和中枢神经系统损伤，以及代谢病症如肥胖。

发明背景

神经和神经精神病症，举几个例子如抑郁、焦虑、肌萎缩侧索硬化，和中枢神经系统损伤，每年折磨数百万人，导致包括体重变化、体能下降、头痛、消化问题、慢性疼痛、瘫痪以及在某些情况下死亡的许多症状。

被提出作为用于神经和神经精神病症的一种处理方法的一类生长因子是神经营养素（neurotrophin）类，它们包括脑源性神经营养因子（BDNF）。BDNF被认为对多种神经元集群具有神经营养性作用，这些神经元集群包括感觉神经元、运动神经元、黑质多巴胺能神经元以及基底前脑胆碱能神经元，这些神经元涉及数种神经和神经精神病症。临床前证据表明BDNF可能适用作用于多种神经和神经精神病症的一种治疗剂；然而，这种肽的体内不稳定性和其无法有效穿过血脑屏障限制了它的有用性。

因为这类被提出的BDNF疗法没有在临床试验中显示非常成功，焦点已经被转移到活化已知的BDNF标靶的方法上。一种这样的标靶是TrkB受体酪氨酸激酶-也被叫做BDNF/NT-3生长因子受体或神经营养性酪氨酸激酶2型受体，即在人体内由NTRK2基因编码的一种蛋白质-它充当负责接收BDNF信号并起始在一种细胞反应中达到顶点的细胞内信号传导级联的跨膜蛋白受体。BDNF结合于TrkB触发其通过酪氨酸残基在细胞内结构域中的构象变化和自磷酸化作用而发生二聚，导致活化三个主要的信号传导途径，这三个途径涉及丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）、磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）以及磷脂酶C-gl（PLC-gl）。在小鼠中TrkB受体的失活模仿在对于一种突变BDNF等位基因为杂合性的小鼠中观察到的行为缺陷，包括与抑郁、以及严重的摄食过量和肥胖一致的行为缺陷。这和其他研究证据支持了一种模型，借此BDNF途径的TrkB介导的活化是海马中升高的神经发生作用所要求的，这种升高的神经发生是抗抑郁处理的功效的一种可能的潜在机制。因此，能够活化TrkB的分子是作为用于多种神经、神经精神以及代谢病症的治疗剂的有吸引力的候选者。

小分子7,8-二羟基黄酮已经被鉴定为能够结合TrkB受体并触发TrkB受体的活化。这种化合物在被以腹膜内注射时对小鼠施以神经保护作用，表明7,8-二羟基黄酮能够横越血脑屏障。某些化合物进一步在（Jang等人，2010;PCT申请案号US2009/051535；US2009/051966）中被描述。因此，需要鉴定改进的二羟基黄酮类似物，它们拥有用于处理神经营养素源性病症的TrkB激动能力。

概述

本披露涉及7,8-二羟基黄酮化合物、衍生物、取代形式、药用组合物以及用于处理TrkB相关病症的方法。这类病症包括神经病症、神经精神病症（例如焦虑或抑郁）以及代谢病症（例如肥胖）。这些方法包括向诊断出这类病症或病况、处于这类病症或病况的危险中或者表现出这类病症或病况的症状的受试者给予具有改性的黄酮环的如在此描述的一种7,8-二羟基黄酮衍生物。

提供了能够用于在此描述的方法中的化合物。这些化合物可以具有以下化学式I：

化学式I

或其一种药学上可接受的盐或前药，其中

B是取代的或未取代的C₃-C₁₂芳基或取代的或未取代的C₃-C₁₂杂芳基；

R₁是独立地选自OH或H，或其中两个R₁可以一起形成一个咪唑啉环；

R₂是独立地选自-OCH₃、H或卤素；并且

R₃是独立地选自-OCH₃、H或卤素；