[发明专利]疫苗制剂

说明书

发明背景

由细菌肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)(也被称为肺炎球菌(pneumococcus))导致的肺炎球菌疾病是全球较重要的细菌病原体之一。该疾病负担在没有疫苗的发展中国家的5岁以下儿童中是高的。肺炎球菌疾病是复合的病群，包括侵袭性感染诸如菌血症/脓毒症、脑膜炎、肺炎和中耳炎，其既侵袭儿童又侵袭成人。Prevnar 13(也称为“Prevenar 13”，以及在本文被称为“Prev(e)nar 13”)是来自13种肺炎球菌血清型(1,3,4,5,6A,6B,7F，9V，14,18C,19A,19F和23F)、分别与CRM₁₉(来自白喉棒状杆菌(Corynebacterim diphtheriae)突变株的交叉反应物质)缀合的多糖制剂。Prev(e)nar 13被推荐用于婴儿和幼儿的主动免疫以提供对任何肺炎球菌缀合疫苗的宽广血清型覆盖。尤其是，Prev(e)nar 13中的血清型19A在世界的许多地区流行，并经常与抗生素抗性有关。参见，例如WO2006/110381;WO2008/079653;WO2008/079732;WO2008/143709以及其中引用的参考文献。

硫柳汞(Thimerosal)(也称为邻乙汞硫基苯酸钠(Thiomersal)、硫柳汞(merthiolate))是含乙基汞的防腐剂，其从20世纪30年代早期已被添加至许多多剂量可注射制剂和局部溶液以保护它们在暴露期以及当给予多重个体时免受潜在的污染。在美国和世界的其他国家，硫柳汞作为强制免疫的部分以及在其他药物产品中继续被施用。据称它在疫苗领域的产品多次使用期间是用于消除潜在的污染菌的有效防腐剂，与疫苗的抗原结构和特性有最小限度的相互作用。由于关于乙基汞对婴儿和青年人的脑发育的潜在安全问题和副作用逐渐增加的争论，一些机构开始建议鉴定具有较低或可以忽略的安全风险的可替代防腐剂。在1999年，由美国国会托管的美国食品药品监督管理局的审查发现，与依据一些国立指南被认为可接受的汞相比，一些婴儿可能从疫苗中接受更多的汞。美国儿科学会(AAP)和美国公共卫生署(USPHS)关于疫苗中的硫柳汞签署了一份联合声明，然后AAP向临床医生发布了一份临时报告，建议尽快从疫苗中去除硫柳汞，同时保持努力以确保高水平的疫苗接种继续在全球实施，而不影响安全性。

通过制备和使用仅单剂量的疫苗制剂可以降低或消除将防腐剂添加至疫苗的需要。然而，使用单剂量、无防腐剂的制剂增加了疫苗接种的总费用，并且危及发展中国家免疫规划的效果。此外，从多剂量瓶完全去除防腐剂不被认为是优先的选择，特别是在冷藏条件有限以及健康保健标准不理想的国家(Drain et al.,Bull World Health Organ 81(10):726–731(2003)。在1928年，接种过受污染的白喉疫苗的21名儿童中有12名死于多发性葡萄球菌脓肿和毒血症(Wilson,The Hazards of Immunization,Athlone Press,London.pp.75–78(1967)。因此，尽管多剂量瓶看起来是最适合用于生产较廉价的疫苗，但理想的是配制具有至少一种防腐剂的多剂量疫苗以便保护个体免于感染在多次使用期间或者一个或多个非无菌事件后无意引入疫苗的微生物。然而，防腐剂在抵制细菌和其他微生物污染方面的功效必须与特定防腐剂对所选免疫原性组合物的免疫原性以及对每一不同抗原决定簇长期稳定性的影响相平衡。Prev(e)nar 13制剂与防腐剂间的相容性之前没有讨论过。制备包含至少一种保护和/或稳定Prev(e)nar 13中存在的肺炎球菌抗原血清型的抗原决定簇的防腐剂的优化制剂是理想的。

发明概述

在第一方面，本发明提供了多价免疫原性组合物，其包含来自肺炎链球菌血清型的多种荚膜多糖和2-苯氧乙醇(2-PE)。在某些实施方案中，荚膜多糖来自选自1,3,4,5,6A,6B,7F，9V， 14,18C,19A,19F和23F的一种或多种肺炎链球菌血清型。在某些实施方案中，荚膜多糖来自七种或更多种选自1,3,4,5,6A,6B,7F，9V，14,18C,19A,19F和23F的肺炎链球菌血清型。在某些实施方案中，荚膜多糖来自肺炎链球菌血清型1,3,4,5,6A,6B,7F，9V，14,18C,19A,19F和23F的每一种。

在发明的某些实施方案中，组合物包含浓度为7mg/mL-15mg/mL、约10mg/mL、不低于7mg/mL、不低于10mg/mL、或者不低于15mg/mL的2-PE。