[发明专利]生产F-18标记的β-淀粉样蛋白配体的方法

说明书

技术领域

本发明涉及化合物和方法，其提供了获得F-18标记的茋衍生物的途径。

背景技术

4-[(E)-2-(4-{2-[2-(2-氟乙氧基)乙氧基]乙氧基}苯基)乙烯基]-N-甲基苯胺已经用F-18氟化物进行标记，并由专利申请WO2006066104和相应专利家族的成员所要求。

4-[(E)-2-(4-{2-[2-(2-[F-18]氟乙氧基)乙氧基]-乙氧基}苯基)乙烯基]-N-甲基苯胺。

这种放射性示踪剂对Aβ斑块检测的有用性，已在文献中报道（W.Zhang等，Nuclear Medicine and Biology 32(2005)799-809；C.Rowe等，Lancet Neurology 7(2008)1-7）。

4-[(E)-2-(4-{2-[2-(2-[F-18]氟乙氧基)乙氧基]乙氧基}苯基)-乙烯基]-N-甲基苯胺的合成以前已被描述：

a）W.Zhang等，Nuclear Medicine and Biology 32(2005)799-809。

4-[(E)-2-(4-{2-[2-(2-[F-18]氟乙氧基)乙氧基]-乙氧基}苯基)乙烯基]-N-甲基苯胺

使0.2mL DMSO中的4mg前体2a（2-[2-(2-{4-[(E)-2-{4-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]-苯基}乙烯基]苯氧基}乙氧基)乙氧基]乙基甲磺酸酯）与[F-18]氟化物/kryptofix/碳酸钾复合物进行反应。将中间体用HCl去保护并用NaOH中和。将混合物用乙酸乙酯提取。将溶剂干燥并蒸发，将残留物溶解在乙腈中，并通过半制备型HPLC纯化。在90min内获得20%（对衰变校正过）、11%（未对衰变校正过）的4-[(E)-2-(4-{2-[2-(2-[F-18]氟乙氧基)乙氧基]乙氧基}苯基)乙烯基]-N-甲基苯胺。

b）WO2006066104

使0.2mL DMSO中的4mg前体2-[2-(2-{4-[(E)-2-{4-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]-苯基}乙烯基]苯氧基}乙氧基)乙氧基]乙基甲磺酸酯与[F-18]氟化物/kryptofix/碳酸钾复合物进行反应。将中间体用HCl去保护并用NaOH中和。将混合物用乙酸乙酯提取。将溶剂干燥并蒸发，将残留物溶解在乙腈中，并通过半制备型HPLC纯化。在90min内获得30%（对衰变校正过）、17%（未对衰变校正过）的4-[(E)-2-(4-{2-[2-(2-[F-18]氟乙氧基)乙氧基]乙氧基}苯基)乙烯基]-N-甲基苯胺。

c）WO2010000409

使4mg全氟化前体与1.3GBq[F-18]氟化物进行反应，以产生N-Boc保护的4-[(E)-2-(4-{2-[2-(2-[F-18]氟乙氧基)乙氧基]乙氧基}苯基)乙烯基]-N-甲基苯胺。使用氟相柱（fluorous phase cartridge）移除未反应的全氟化前体。没有公开为了获得适合向人注射的产品而进行的去保护、最后纯化和制剂。此外，没有演示这种方法在较高放射活性水平下的有用性（例如针对不想要的F-19/F-18交换）。最后，这种方法要求双罐式（two-pot）设置（第一反应容器：氟化反应，然后进行固相提取，并在第二反应容器中去保护）

然而，本发明的焦点是用于制造4-[(E)-2-(4-{2-[2-(2-[F-18]氟乙氧基)乙氧基]乙氧基}苯基)乙烯基]-N-甲基苯胺的改进的“单罐法”的化合物和方法。

最近，描述了其他方法：

d）US20100113763

使甲磺酸酯前体2a与[F-18]氟化物物质在由100μL乙腈和500μL叔醇构成的溶剂混合物中进行反应。在100-150℃下氟化10min后，将溶剂蒸发。在去保护（1N HCl，5min，100-120℃）后，将粗产物通过HPLC（C18硅胶，乙腈/0.1M甲酸铵）进行纯化。

e）H.Wang等，Nuclear Medicine and Biology 38(2011)121-127

使0.5mL DMSO中的5mg前体2a（2-[2-(2-{4-[(E)-2-{4-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]-苯基}乙烯基]苯氧基}乙氧基)乙氧基]乙基甲磺酸酯）与[F-18]氟化物/kryptofix/碳酸钾复合物进行反应。将中间体用HCl去保护并用NaOH中和。将粗产物用乙腈/0.1M甲酸铵（6/4）稀释，