[发明专利]用减少数量的转录物测量进行的基因表达概况分析

说明书

政府资助声明

本发明是在美国国立卫生院(the National Institutes of Health)给予的资助号CA133834的政府资助下完成的。美国政府享有本发明的一定的权利。

发明领域

本发明涉及基因组信息学和基因表达概况分析领域。基因表达概况提供有关细胞或组织相关状态的复杂的分子指纹。生物体状态(即例如正常和患病的细胞和/或组织)之间的基因表达概况的相似性提供分子分类学、分类和诊断。各种外部干扰(即例如，特定基因的消除或强迫表达和/或小分子和/或环境变化)所致的基因表达概况的相似性揭示这些干扰物之间的功能相似性，其在途径和作用机制的阐明中有价值。生物体状态(例如疾病)和所诱导的状态(例如由小分子诱导)之间的基因表达概况的相似性可鉴定临床有效治疗。本文所述的改进允许有效而经济地产生全转录物组基因表达概况，即通过鉴定能预测同一聚类内其它转录物表达水平的聚类形心界标转录物(cluster centroid landmark transcript)。

背景

高密度、全转录物组DNA微阵列是用于无偏倚的基因表达概况分析的选择方法。已发现这些概况可用于疾病的分类和诊断，预测患者对治疗的反应，探索生物机制，用于小分子作用机制的分类和阐述，以及用于鉴定新的治疗药。van de Vijver等, “A gene expression signature as a predictor of survival in breast cancer (作为乳腺癌存活预测物的一个基因表达标记)” N Engl J Med 347:1999-2009 (2002)；Lamb等, “A mechanism of cyclin D1 action encoded in the patterns of gene expression in human cancer (在人类癌症的基因表达模式中编码的细胞周期蛋白D1作用机制)” Cell 114:323-334 (2003)；Glas等, “Gene expression profiling in follicular lymphoma to assess clinical aggressiveness and to guide the choice of treatment (滤泡性淋巴瘤中基因表达概况分析，以评价临床攻击性并指导治疗的选择)” Blood 105:301-307 (2005)；Burczynski等, “Molecular classification of Crohn’s disease and ulcerative colitis patients using transcriptional profiles in peripheral blood mononuclear cells (克罗恩病和溃疡性结肠炎患者的分子分类，使用在外周血单核细胞中的转录概况” J Mol Diagn 8:51-61 (2006)；Golub等, “Molecular classification of cancer: class discovery and class prediction by gene expression monitoring (癌症的分子分类：通过基因表达监测进行类别发现和类别预测)” Science 286:531 (1999)；Ramaswamy等, “Multiclass cancer diagnosis using tumor gene expression signatures (使用肿瘤基因表达标记的多类癌症诊断)” Proc Natl Acad Sci 98: 15149 (2001)；Lamb等, “The Connectivity Map: using gene-expression signatures to connect small molecules, genes and disease (连通图：使用基因表达标记以连通小分子、基因和疾病)” Science 313:1929 (2006)。然而，这些方法的总体成功和广泛使用受到现有转录物组分析技术的高成本和低通量的严重制约。例如，仅当每天可分析成千种化合物且成本远远低于常规微阵列的情况下，使用基因表达概况分析以筛选具有所需生物效应的小分子才是实用的。