[发明专利]CDCA5肽及包含它们的疫苗

说明书

技术领域

本发明涉及生物科学领域，更具体的说是癌症治疗领域。具体而言，本发明涉及作为癌症疫苗极为有用的新肽，以及用于治疗和预防肿瘤的药物。

优先权

本申请要求2010年4月9日提交的美国临时申请61/322,676的权益，通过述及将其全部内容收入本文用于所有目的。

背景技术

已经证明，CD8阳性CTL可识别MHC I类分子上出现的肿瘤相关抗原(TAA)所衍生的表位肽，然后杀死肿瘤细胞。从TAA的第一个例子——黑素瘤抗原(MAGE)家族被发现起，人们主要通过免疫学手段(NPL 1,Boon T，Int JCancer 1993 May 8,54(2):177-80;NPL 2,Boon T & van der Bruggen P，J ExpMed 1996 Mar 1,183(3):725-9)已经发现了许多其它TAA。这些TAA中的一些目前正在作为免疫治疗靶标接受临床开发。

有利的TAA对于癌细胞的扩增和存活而言是不可或缺的。使用这样的TAA作为免疫治疗的靶标，可以最大程度的减小人们熟知的癌细胞免疫逃逸的风险。癌细胞免疫逃逸可归因于治疗驱动的免疫选择(therapeutically drivenimmune selection)而导致的TAA删除、突变或下调。因此，能够诱导强力且特异性的抗肿瘤免疫应答的新TAA的鉴定保证了进一步开发，因此针对各种类型癌症的肽疫苗接种策略的临床应用正在进行中(NPL 3,Harris CC,J NatlCancer Inst 1996 Oct 16,88(20):1442-55;NPL 4,Butterfield LH et al.,CancerRes 1999 Jul 1,59(13):3134-42;NPL 5,Vissers JL et al.,Cancer Res 1999 Nov1,59(21):5554-9;NPL 6,van der Burg SH et al.,J Immunol 1996 May 1,156(9):3308-14;NPL 7,Tanaka F et al.,Cancer Res 1997Oct 15,57(20):4465-8;NPL 8,Fujie T et al.,Int J Cancer 1999 Jan 18,80(2):169-72;NPL 9,Kikuchi M et al.,Int J Cancer 1999 May 5,81(3):459-66;NPL 10,Oiso M et al.,Int J Cancer1999 May 5,81(3):387-94)。迄今为止，已经有数项使用这些肿瘤相关抗原衍生的肽进行临床试验的报告。不幸的是，当前进行的癌症疫苗试验很多只观察到较低的客观应答率(NPL 11,Belli F et al.,J Clin Oncol 2002Oct 15,20(20):4169-80;NPL 12,Coulie PG et al.,Immunol Rev 2002Oct,188:33-42;NPL 13,Rosenberg SA et al.,Nat Med 2004Sep,10(9):909-15)。因此，仍然存在鉴定能作为免疫治疗靶的新TAA的需求。

CDCA5,(GenBank登录号NM_080668)，细胞分裂周期相关5，在对受细胞周期控制的蛋白的筛选中被鉴定为姐妹染色单体粘连的调节物(NPL 14,Rankin S,Ayad NG，Kirschner M W.Mol Cell.2005Apr 15;18(2):185-200.NPL15,Erratum in:Mol Cell.2005 May 27;18(5):609)。这种35kDa的蛋白在G1期通过依赖后期促进复合物的遍在蛋白化(anaphase-promotingcomplex-dependent ubiquitination)而被降解。CDCA5与染色质上的粘连相互作用，并且在间期起作用来支持姐妹染色单体粘连。姐妹染色单体在大多数G2细胞中比通常情况下更为分开，表明在S期中已经需要CDCA5来建立粘连了(NPL 16,Schmitz J,et al.,Curr Biol.2007 Apr 3;17(7):630-6.Epub,2007Mar 8)。Northern印迹分析已经显示CDCA5在肺癌和食道癌中显著表达，但在睾丸之外的正常器官中不表达。此外，siRNA遏制CDCA5导致肺癌细胞系中的生长阻滞。综合起来，这些数据提示CDCA5可能作为癌症免疫疗法的靶标有用。

引用表