[发明专利]制备二噻烯-四甲酰亚胺的方法

说明书

本发明涉及新的制备二噻烯-四甲酰亚胺的方法。

二噻烯-四甲酰亚胺本身是已知的。同样已知的是这些二噻烯-四甲酰亚胺可用作抗动物体内寄生虫（更特别是线虫）的驱虫剂，并且具有杀昆虫活性（参见US 3,364,229）。此外，已知某些二噻烯-四甲酰亚胺具有抗细菌活性并具有一定的抗人类霉菌病的致病微生物的活性（参见Il Farmaco60,944-947）。同样已知的是二噻烯-四甲酰亚胺可用作电子照相感光器中的颜料或用作涂料和聚合物中的染料（参见JP-A 10-251265、PL-B143804）。

可以各种已知的方法制备式（I）的二噻烯-四甲酰亚胺，

其中

R¹和R²为相同或不同的且为氢，或为任选地被卤素、-OR³和/或-COR⁴取代一次或多次的C₁-C₈烷基，为任选地被卤素、C₁-C₄烷基或C₁-C₄卤代烷基取代一次或多次的C₃-C₇环烷基，或为各自任选地被卤素、C₁-C₄烷基、C₁-C₄卤代烷基、-COR⁴或磺酰基氨基取代一次或多次的芳基或芳基-(C₁-C₄烷基)，

R³为氢、C₁-C₄烷基或C₁-C₄烷基羰基或任选地被卤素、C₁-C₄烷基或C₁-C₄卤代烷基取代一次或多次的芳基，

R⁴为羟基、C₁-C₄烷基或C₁-C₄烷氧基。

例如，在一种方法中（参见US 3,364,229；Chem.Ber.100,1559-1570），在第一步中，任选地在稀释剂的存在下，式（II）的二氯马来酸酐与式（III）的胺反应。随后，所得的式（IV）的二氯马来酰亚胺与硫化合物（例如硫化氢或硫脲）反应。通过这种方法制备式（I）的二噻烯-四甲酰亚胺可由以下方案说明：

该方法的缺点是，例如，从技术角度来看用高毒性的气体硫化氢操作非常困难、昂贵和不便。当使用硫脲时，伴随目标产物得到了不想要的副产物，其很难从可得到的产物中除去和降低（参见J.Heterocycl.Chem.25,901-906）。

在公开的另一种方法中（参见Synthetic Communications36,3591-3597），在第一步中，任选地在稀释剂的存在下，式（V）的琥珀酸酐与式（III）胺反应。随后，得到的式（VI）琥珀一酰胺在作为稀释剂的二氧六环的存在下与大大过量的亚硫酰氯在室温下反应6小时，在一系列的多步反应中，最后得到式（I）的二噻烯-四甲酰亚胺。二噻烯-四甲酰亚胺任选地直接从反应混合物中分离或通过加入水之后过滤分离。根据反应条件（稀释剂）和基团R的性质，在某些情况下可以先分离式（VII）的二噻烯-二异酰亚胺，然后将其转化为式（I）的二噻烯-四甲酰亚胺。这种制备式（I）的二噻烯-四甲酰亚胺的方法可由以下方案说明：

该方法的缺点是反应时间长以及以下结果：所获得的收率通常不超过理论值的约30-40%，或者所分离出的产物纯度不够（参见对比实施例）。在水性后处理反应混合物的情况下，另一个缺点是其包括破坏大量的亚硫酰氯；必须处理形成的气体（SO₂和HCl）。同样，由经验可知（参见对比实施例）一个缺点是所述产物不能以一份获得。相反，通常的情况是通过过滤初始分离产物后，在长时间放置后（例如过夜）更多的产物从滤液中沉淀，并必须通过过滤再次分离。有时候这种操作必须再次进行。这种步骤非常费力且费时。