[发明专利]用于治疗疼痛的联合药物

说明书

本发明涉及包含组分(a)至少一种3-(3-二甲氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚化合物，和(b)至少一种NMDA-拮抗剂的联合药物(combination)、药物制剂和包含所述联合药物的剂型，以及治疗疼痛，例如炎性痛或神经性疼痛的方法，其中将组分(a)和(b)同时或序贯给予哺乳动物，其中组分(a)可在组分(b)之前或之后给予，并且其中组分(a)或(b)通过相同或不同的给药途径给予哺乳动物。

慢性和急性疼痛病况的治疗在医学中是非常重要的。当前有对于另外的、非唯一基于阿片样物质但高度有效的疼痛疗法的全球需求。近期在应用镇痛药和伤害感受基础研究工作领域中发表的大量科学论文中记载了对于以患者为中心和有目的地治疗疼痛病况的行动(采取该行动意味着成功和令人满意地治疗患者的疼痛)的迫切需要。

尽管当前用于治疗疼痛的镇痛药，例如阿片样物质、NA-和5HT-再摄取抑制剂、NSAIDS和COX抑制剂为止痛有效的，然而副作用不时产生。有时，包含两种不同药物的物质组合在给予时显示超累加的(super-additive)治疗效果。由于这种超累加作用，可减少整体剂量和并因此减少不希望的副作用的风险。WO2007/128412、WO2007/128413和WO2010/025931中公开了包含3-(3-二甲氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚的联合药物的实例。

因此，本发明的一个目标为发现具有改善性质的另外联合药物。本发明的目标还在于发现这样的联合药物，其适于治疗疼痛并优选以有效剂量给予时显示比其单独组分小的不希望的副作用。

已经发现包含(a) 至少一种3-(3-二甲氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚化合物和(b)至少一种NMDA-拮抗剂的联合药物显示止痛作用。若联合药物内存在的这些组分的重量比使得给予患者时观察到超累加或协同的治疗效果，则整体给予剂量可降低，从而将发生较少的不希望的副作用。

因此，本发明涉及包含以下组分的联合药物(pharmaceutical combination)：

(a) 式(I)的3-(3-二甲氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚，

(I)，

任选以其纯立体异构体的形式，特别为对映体或非对映体、外消旋体或以其立体异构体的混合物形式，特别为任何混合比的对映体和/或非对映体，或其任何相应的酸加成盐，和

(b) 至少一种NMDA-拮抗剂。

在本发明联合药物的一个实施方案中，式(I)化合物选自：

(1R,2R)-3-(3-二甲氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚、

(1S,2S)-3-(3-二甲氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚、

(1R,2S)-3-(3-二甲氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚、

(1S,2R)-3-(3-二甲氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚，及其任何混合物。

在本发明联合药物的另一个实施方案中，式(I)化合物选自：

(1R,2R)-3-(3-二甲氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚，和

(1S,2S)-3-(3-二甲氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚，及其任何混合物。

在又一个实施方案中，本发明联合药物包含：

(a) 式(I’)化合物(1R,2R)-3-(3-二甲氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚，

(I’)

或其酸加成盐，和

(b) 至少一种NMDA-拮抗剂。

式(I)化合物3-(3-二甲氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚、其立体异构体和其相应的盐，以及其制备方法(例如来自US 6,248,737 B1)为熟知的。本说明书的各部分在此通过引用结合到本文，并构成本公开内容的一部分。

本文所使用的组分(a)的定义包括3-(3-二甲氨基-1-乙基-2-甲基-丙基)-苯酚、其衍生物和其任何可能形式的立体异构体，其中特别地包括溶剂合物和多晶型体、盐(特别地，酸加成盐)和相应的溶剂合物和多晶型体。