[发明专利]用于拆分氮取代的(S)-5-烷氧基-2-氨基萘满类衍生物的方法

权利要求书

1.通过式(II)化合物的非对映异构盐拆分制备基本上光学纯的式(I)的2-氨基萘满类的方法，

其中，根据以下步骤进行式(II)化合物的盐拆分：

(i)将式(II)化合物的游离碱与基本上光学纯的酸(IV)在溶剂中反应，以提供非对映异构盐(V)和(V')；

(ii)将产生的非对映异构盐(V)在溶剂中结晶；以及

(iii)将所述的非对映异构盐(V)与碱反应，以提供式(I)的化合物；以及

其中，R¹和R²是烷基，且R³是氢。

2.通过式(II)化合物的非对映异构盐拆分制备基本上光学纯的式(I)的2-氨基萘满类的方法，

其中，根据以下步骤进行式(II)化合物的盐拆分：

(i)将式(II)化合物的游离碱与基本上光学纯的酸(IV)在溶剂中反应，以提供非对映异构盐(V)和(V')；

(ii)将非对映异构盐(V')从反应介质中过滤出来；以及

(iii)将存在于母液中的非对映异构盐(V)与碱反应，以提供式(I)的化合物；以及

其中，R¹和R²是烷基，且R³是氢。

3.根据权利要求1或权利要求2的方法，其中将作为步骤(iii)的结果获得的式(I)化合物与无机酸在溶剂中反应，以提供式(I)化合物的盐。

4.根据权利要求1的方法，其中将非对映异构盐(V)与无机酸反应，以直接提供式(I)化合物的盐。

5.根据前述权利要求中任一项的方法，其中当式(II)化合物为盐形式时，在步骤(i)之前用碱处理所述化合物。

6.根据权利要求1的方法，其中通过进行以下步骤将非对映异构盐(V')再生成式(II)化合物的HX盐：

方案3

(v)将非对映异构盐(V')用碱处理，以提供不期望的对映异构体(III)；

(vi)通过用外消旋化试剂处理，将对映异构体(III)外消旋化为式(II)化合物的游离碱；

(vii)将式(II)化合物用HX处理，以提供式(II)化合物的HX盐。

7.根据前述权利要求中任一项的方法，其中式(II)化合物是1,2,3,4-四氢-5-甲氧基-N-丙基-萘-2-铵盐酸盐(IIa)。

8.根据前述权利要求中任一项的方法，其中式(I)化合物是基本上光学纯的(S)-1,2,3,4-四氢-5-甲氧基-N-丙基-萘-2-铵盐酸盐(Ia)。

9.根据权利要求1和3至7的方法，其中用于步骤(i)中的所述基本上光学纯的酸选自(R)-2-甲氧基-2-苯基乙酸(IVa)、(R)-2-(2-氯苯基)-2-羟基乙酸(IVb)、(S)-2-羟基-3-苯基丙酸(IVc)、(S)-(+)-2-(6-甲氧基-2-萘基)-丙酸(IVd)或(R)-(-)-2-(6-甲氧基-2-萘基)-丙酸(IVd)和(R)-2-(5-氯-2-氧代-2,3-二氢吲哚-1-基)-丙酸(IVh)。

10.根据权利要求9的方法，其中所述式(V)的非对映异构盐选自(S)-1,2,3,4-四氢-5-甲氧基-N-丙基-萘-2-铵(R)-2-甲氧基-2-苯基乙酸盐(Vaa)、(S)-1,2,3,4-四氢-5-甲氧基-N-丙基-萘-2-铵(R)-2-(2-氯苯基)-2-羟基乙酸盐(Vab)、(S)-1,2,3,4-四氢-5-甲氧基-N-丙基-萘-2-铵(S)-2-羟基-3-苯基丙酸盐(Vac)、(S)-1,2,3,4-四氢-5-甲氧基-N-丙基-萘-2-铵(R)2-(6-甲氧基-2-萘基)-丙酸盐(Vad)和(S)-1,2,3,4-四氢-5-甲氧基-N-丙基-萘-2-铵(S)-2-(5-氯-2-氧代-2,3-二氢吲哚-1-基)-丙酸盐(Vah)。