[发明专利]钙敏感受体激动化合物的新多晶型

权利要求书

1.{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸的晶型。

2.根据权利要求1的晶型，该晶型属于具有单胞参数和的正交晶系空间群P2₁2₁2₁。

3.根据权利要求1的晶型，该晶型分别在大约下列位置具有以2θ表示的X-射线粉末衍射图像的特征峰：8.0、11.3、11.4、15.0、18.2和/或21.5(±0.05度)(下划线为首要特征峰)。

4.根据权利要求1的晶型，该晶型具有基本上如图2b所示的X-射线粉末衍射图。

5.根据权利要求1的晶型，该晶型具有在约255℃(±2℃)时开始的差式扫描量热曲线。

6.根据权利要求1的晶型，该晶型具有基本上如图4b所示的差式扫描量热曲线。

7.根据权利要求1的晶型，该晶型具有基本上如图8b所示的固态NMR光谱。

8.根据权利要求1的晶型，该晶型在60℃、60℃/75％相对湿度和80℃/75％相对湿度下进行4周的应力稳定性试验时没有发生任何固态相变。

9.根据权利要求1的晶型，该晶型具有基本上如图6b所示的衰减全反射傅里叶变换红外(ATR-FTIR)光谱。

10.根据权利要求1的晶型，该晶型的特征还在于ATR-FTIR光谱分别在下列位置显示衰减全反射峰：约1409，1113、1061、939、841和/或701(±3cm^-1)(下划线为首要峰)。

11.根据权利要求1的晶型，该晶型具有基本上与表2所示相同的XRC单晶参数。

12.根据权利要求11的晶型，该晶型含有如前表3所示的在与原单胞相对的原子位置上的原子，或如前表4所示的键长，或如前表5所示的键角。

13.根据权利要求11的晶型，该晶型具有下面式2所示的XRC单晶结构

式2。

14.根据权利要求1-13中任一项的晶型，该晶型作为药物使用。

15.根据权利要求1-13中任一项的晶型，该晶型用于治疗、改善或预防与CaSR活性紊乱有关的生理学疾病或病症，例如甲状旁腺功能亢进症。

16.用于治疗、预防或改善与CaSR活性紊乱有关的生理学学疾病或病症，例如甲状旁腺功能亢进症的根据权利要求1-13中任一项的晶型。

17.根据权利要求1-13中任一项的晶型在制备用于预防、治疗或改善与CaSR活性紊乱有关的生理学疾病或病症例如甲状旁腺功能亢进症的药物中的用途。

18.药用组合物，该药用组合物含有根据权利要求1-13中任一项的{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸的晶型和可药用的载体或赋形剂。

19.用于预防、治疗或改善以下疾病的方法：甲状旁腺癌；甲状旁腺瘤；初级甲状旁腺增生；心脏、肾脏或肠胃功能紊乱；中枢神经系统疾病；慢性肾衰竭；慢性肾病；足状突细胞相关疾病；初级甲状旁腺功能亢进症；继发性甲状旁腺功能亢进症；三发性甲状旁腺功能亢进症；贫血症；心血管疾病；纤维性骨炎；无力性骨病；骨质疏松；类固醇诱发型骨质疏松症；老年性骨质疏松症；绝经后骨质疏松症；骨软化症和相关骨类疾病；肾脏移植后骨质流失；肠胃疾病；内分泌和神经退行性疾病；癌症；阿尔兹海默症；高钙血症或肾性骨病变，所述方法包括给予所需患者有效量的权利要求1-13中任一项的{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸的晶型，任选与活性维他命D甾醇或维他命D衍生物一起或作为补充物给予，或与磷酸盐结合剂、雌激素、降钙素或二磷酸盐一起或作为补充物给予，所述维他命D衍生物为例如1-α-羟基胆钙化固醇、麦角钙化甾醇、胆钙化甾醇、25-羟基胆钙化甾醇、1-α-25-二羟基胆钙化甾醇。

20.制备如本文所定义的已知为X型的{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸晶型的方法，所述方法包括以下步骤：

a.优选通过加热将{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸的非晶型溶解于干燥溶剂或溶剂混合物中，直至约等于饱和的量溶解，

b.在所得溶液冷却至这样一个温度点前过滤化合物，即在所述温度点溶解的总量的化合物不再溶于溶剂，在所述温度点结晶开始，

c.使结晶继续直至结晶完成，

d.冷却所得晶体悬浮液，通过过滤分离晶体产物并干燥，该过程任选在真空中于高温下进行；

或者：

(1).将{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸的C₁-C₆烷基酯溶解于C₁-C₆烷基醇例如甲醇或乙醇中，随后加入至少一摩尔当量的碱性氢氧化物例如氢氧化钠水溶液，

(2).优选在室温下，持续搅拌反应混合物一段时间，例如过夜，

(3).在真空中浓缩反应混合物至约一半的体积，接着加入水至约原体积，

(4).采用50％乙酸调整pH至约5.3，并且搅拌所得混合物数小时，该操作任选在冷却下进行，搅拌期间产物缓慢结晶，

(5).通过过滤、经水洗涤以及干燥分离晶体产物，任选在真空中于高温下进行。