[发明专利]钙敏感受体激动化合物的新多晶型

说明书

技术领域

本发明涉及{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸的新多晶型、制备该晶型的方法及其用途。

背景技术

本发明涉及先前在WO 2009/065406中描述的{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸的新多晶型。该化合物可用于治疗与CaSR活性紊乱有关的多种病症或疾病。

钙敏感受体激动剂为钙敏受体(CaSR)的小分子变构活化剂[Urena，P.；Frazao，J.M.钙敏感受体激动剂：回顾与展望。国际肾脏期刊(calcimimeticagents：Review andperspectives.Kidney International)(2003)，63，pp.s91-s96；Soudijn，W.等，G蛋白偶联受体的变构调节：展望与近期发展(Allosteric modulation of G protein-coupled receptors：perspectives andrecent developments).DDT(2004)，9，752-758]。

钙敏感受体激动剂已经在商业上显现出它能有效治疗甲状旁腺功能亢进症(HPT)：钙敏感受体激动化合物[Balfour，J.A.B.等，Drugs(2005)65(2)，271-281；Linberg等.J.Am.Soc.Nephrol(2005)，16，800-807，Clinical Therapeutics(2005)，27(11)，1725-1751]已于近期上市，该化合物用于治疗透析的慢性肾脏疾病患者的继发性甲状旁腺功能亢进症以及治疗甲状旁腺癌患者的初期HPT。因此，已获得钙敏受体(CaSR)活化剂在人类中具有作用的证据，并且很好地确立了其临床相关性。其它钙敏感受体激动剂的实例参见WO 94/018959、WO 98/001417、WO05/065050、WO 03/099814、WO 03/099776、WO 00/21910、WO 01/34562、WO 01/090069、WO 97/41090、US 6,001,884、WO 96/12697、EP 1203761、WO 95/11221、WO 93/04373、EP 1281702、WO 02/12181、WO 04/069793、US 2004242602、WO 04/106296以及WO 05/115975。

{4-[(1R，3S)-3-((R)-1-萘-1-基-乙氨基)-环戊基]-苯氧基}-乙酸为新型、有前景的显示钙敏感受体激动活性的化合物种类(WO 2009/065406)之一。

药物生产的一个重要方面为活性药物成分(API)的物理形式的问题。不同物理形式通常由于具有不同的基本性质(如溶解度、溶解速率、吸水性、生物利用度、加工性和稳定性)，因此用于药物制剂或药剂的药物或API的物理形式(如晶型)非常重要。因此，多种固体形式(例如多晶型和假多晶型)的存在可能影响药物产品的性质。

因此，相对于其他形式更优选包括溶剂化物和水合物的特殊晶型。此外，取决于具体剂型和/或应用，可能更优选某些晶型。例如，药物性质(如活性成分的溶解速率)可以通过选择适当的晶型或者特定比例的晶型混合物来调节。

由于晶型具有可预测的性质，所以相对于非晶型(如无定形)，在药物制剂或化学加工中通常更优选API的晶型。晶型尤其具有以下优势：更好的化学稳定性(压力的、热度的以及光线的)、更容易的加工性和操作性。尤其是，由于晶体通常更易于从反应混合物中分离，所以特别是在工业规模的药物合成期间，晶型的提供具有很重要的优势。

此外，已知化合物在特定溶剂中的特定晶型的结晶可能具有纯化优势，这种优势是另一种形式在不同的溶剂中进行结晶所不具有的(部分原因是由于在不同溶剂中杂质的不同溶解性所致)。相反地，非晶型化合物不能通过再结晶纯化，而通常需要更昂贵的纯化方法(例如制备色谱)。

不同的晶型还具有不同的熔点、密度、硬度、研磨性质等，因此，取决于特定的应用相对于其它形式可能优选特定的多晶型。不同的晶型在药物制剂中具有不同的稳定性，所述稳定性取决于剂型中存在的赋形剂、载体以及其它添加剂。当药物在悬浮液中时，不是最稳定的非晶型或晶型的不稳定性尤其成问题。

因此，尽管相对于非晶型通常更优选药物的晶型，但是取决于不同的情况(如其应用或其使用的方法)，更优选化合物的具体晶型。

有时相对于亚稳定形式更优选热力学上更稳定的形式，有时更优选具有高溶解速率的亚稳定形式。