[发明专利]对于疼痛的局部治疗

说明书

技术领域

本发明涉及用于治疗神经性疼痛、局部缺血疼痛以及肌肉疼痛的新型药物组合物和方法。特别地，本发明涉及包括提供令人惊奇地减轻疼痛的成份组合的局部组合物，还涉及用于其给药的方法。

背景技术

复杂的区域性疼痛综合症（CRPS）是一种慢性的进行性疾病，其特征在于重度痛、肿胀和皮肤变化。CRPS患者分为两种亚类：没有主要神经损伤的CRPS-I和具有主要神经损伤的CRPS-II。患有CRPS患者中的组织损害导致产生无氧自由基和促炎细胞因子（pro-inflammatory cytokine），它们引起微血管损伤，包括毛细管无复流、动静脉分流和较低的毛细管过滤能力（Matsumura等，Scand J Plast Reconstr Surg Hand Surg1996；30:133-138；van der Laan等，Neurology1998；51:20-25;Schurmann等，J Vase Res2001；38:453-461）。使用CRPS-I的动物模型的证据，其中动物患有慢性局部缺血后疼痛（CPIP），已表明疼痛是由于微血管的功能障碍（Coderre等，Pain2004；12:94-105；Xanthos等，Pain2008;137:640-651；Laferriere等，Mol Pain2008;4:49）。从而，患有CPIP的动物具有疼痛、异常性疼痛、血管痉挛、不良的组织灌注、和氧化性应激。与降低的一氧化氮和增加的血管作用（vasoactive）对去甲肾上腺素（norepinephrine）的响应相关的血管痉挛、和毛细管无复流（无再流通，no-reflow），导致营养性的血流量降低、肌肉充氧作用不良和肌肉乳酸积累，所有这些促进了疼痛（Xanthos等，Pain2008；137:640-651；Laferriere等，Mol Pain2008；4:49）。已经表明，通过用α2-肾上腺素能激动剂或一氧化氮供体的改善温度调节的血流量（减轻血管痉挛）的系统治疗，以及通过改善营养性的血流量（减轻毛细管无复流）的磷酸二酯酶（PDE）抑制剂，他们的疼痛/异常性疼痛和微血管功能障碍减弱（Xanthos等，Pain2008；137:640-651；Laferriere等，Mol Pain2008；4:49；未发表的结果）。这些发现支持对CRPS患者的不同的诊视，表明在CRPS患肢中存在微血管功能障碍和不良的组织充氧作用。

很多年就已经知道微血管功能障碍和因而发生的氧化性应激促使绞痛（angina）和末梢动脉病的疼痛。其他小组最近的平行研究提示微血管功能障碍和因而发生的氧化性应激可以促使神经性疼痛（包括创伤的神经病和糖尿病神经病变）和肌肉疼痛（包括纤维肌痛和慢性腰背痛）。

已经系统地使用α2-肾上腺素能激动剂、一氧化氮供体或PDE抑制剂来医治与绞痛、末梢动脉病、CRPS、神经性疼痛、糖尿病神经病变和慢性腰背痛相关的疼痛，表明它们对这些综合症是有用的。磷脂酸（PA）抑制剂还没有用于治疗疼痛，但是它最近表现出了降低IL-12/STAT4-诱导的Th1细胞分化，对自身免疫Th1-介导的疾病（如糖尿病和实验性变应性脑炎（多发性硬化的动物模型））具有有益效果，并且还可以影响类风湿性关节炎，其在Th-1细胞功能中显示出变化。最近也有证据提示PA可能是脱髓鞘和神经性疼痛（随后是神经损伤）的重要介质（作用物，mediator）。PA抑制剂还具有抗氧化剂、抗细胞因子、抗白细胞、免疫抑制剂和线粒体的保护效应，除了血管扩张剂、抗局部缺血药和抗血小板凝集作用之外，它们共享PDE抑制剂。

目前所用的大多数用于神经性疼痛、CRPS和局部缺血疼痛的治疗是带来显著副作用的口服系统治疗。这些副作用使得不能使用治疗有效剂量水平，降低患者顺应性。因此需要能够有效地以低剂量使用并克服这些副作用的药剂（如局部药剂）。

此外，没有针对提高组织充氧作用的用于疼痛的处方治疗法，提高组织充氧作用可以用于治疗神经性疼痛、炎性疼痛、局部缺血疼痛或肌肉疼痛。因此希望提供能提高组织充氧作用的药剂，以用于治疗疼痛。

发明内容

在本文中我们报道了新型药剂的组合及其组合物的鉴定，包括α₂-肾上腺素能激动剂或一氧化氮供体和磷脂酸（PA）抑制剂或磷酸二酯酶（PDE）抑制剂。本文还提供了使用本发明所述组合和组合物来预防和治疗疼痛的方法。一方面，本发明的组合和组合物被配制用于局部，例如经皮肤给药。