[发明专利]噻唑烷二酮化合物的新的合成方法

说明书

相关申请的交叉引用

本PCT申请要求2010年4月19日提交的美国专利申请61/325,502以及2010年4月23日提交的美国专利申请61/327,498的优先权。将前述申请的全部内容通过引用的方式并入本申请。

技术领域

本发明提供合成PPARγ节制性(PPARγ sparing)化合物例如噻唑烷二酮的新的方法，其用于预防和/或者治疗代谢性疾病诸如糖尿病、肥胖症、高血压和炎性疾病。

背景技术

在过去的几十年，科学家推定PPARγ是一般可接受的胰岛素敏化噻唑烷二酮化合物的作用位点。

过氧化物酶体增殖物激活受体(PPARs)是细胞核激素受体超家族的成员，其为调节基因表达的配体-活化的转录因子。PPARs涉及自身免疫性疾病和其它疾病，即糖尿病、心血管疾病和胃肠疾病，以及阿尔茨海默病。

PPARγ是脂肪细胞分化和脂类代谢的关键调节因子。PPARγ也存在于其它细胞类型中，包括成纤维细胞、肌细胞、乳腺细胞、人骨髓前体和巨噬细胞/单核细胞。此外，PPARγ已表现在粥样硬化斑块的巨噬细胞泡沫细胞中。

噻唑烷二酮诸如吡格列酮，最初开发用于治疗II-型糖尿病，通常作为PPARγ配体显示高亲和力。发现噻唑烷二酮可通过与PPARγ的直接相互作用调节它们的治疗效果，该发现帮助建立以下概念，即PPARγ是葡萄糖和脂质内稳态的关键调节因子。然而，涉及PPARγ的活化的化合物诸如吡格列酮还引起钠重吸收和其它不令人满意的副作用。

发明内容

一般而言，本发明涉及合成具有降低的核转录因子PPARγ的结合和活化的化合物的方法(当与高亲和性PPARγ配体诸如吡格列酮比较时)。这些新方法可用于工业生产并采用更安全、更稳定和/或者耗资较少的起始物质以及生产条件。

展现PPARγ活性的化合物诱导利于钠重吸收的基因的转录。有利的是，由本发明的合成产生的化合物具有降低的核转录因子PPARγ的结合和活化(当与常规高亲和性PPARγ配体(例如吡格列酮或者罗格列酮)比较时)，且因此产生与常规高亲和性PPARγ配体相关的较少或者减少的副作用(例如使钠重吸收的增加得到减少)，且因此更有效地用于治疗高血压、糖尿病和炎性疾病。最特别地，所述这些化合物所显示的降低的PPARγ的结合和活性(当与常规高亲和性PPARγ配体(例如吡格列酮或者罗格列酮)比较时)特别用于治疗高血压、糖尿病和炎性疾病，作为单一药物和以与其它类型的抗高血压剂的组合。因为高血压和炎性疾病是糖尿病和前驱糖尿病的主要危险因素，所以这些化合物也用于治疗和预防糖尿病和其它炎性疾病。事实上，由本发明合成的化合物可诱导人类患者中的糖尿病症状的减轻。

本发明的一个方面提供用于产生用于治疗代谢性疾病的噻唑烷二酮化合物的新的合成方法。该合成用于制备式I的化合物或者其药用盐：

其中R₁和R₃各自独立选自H、卤素、脂族基团和烷氧基，其中所述脂族基团或者烷氧基任选取代有1-3个卤素；R'₂和R₂各自独立选自-H、卤素、羟基或者任选取代的脂族基团、烷氧基、-O-酰基、-O-芳酰基、-O-杂芳酰基、-O(SO₂)NH₂、-O-CH(R_m)OC(O)R_n、-O-CH(R_m)OP(O)(OR_n)₂、-O-P(O)(OR_n)₂或者其中每个R_m独立为C_1-6烷基，每个R_n独立为C_1-12烷基、C_3-8环烷基或者苯基，其各自为任选取代的；或者R₂和R'₂一起形成氧代基团，R₂和R'₂一起形成-O(CH₂)_nO-，其中n为2或者3，或者R₂和R'₂一起形成-S(CH₂)_mS-，其中m为2或者3；且环A为苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基或者吡啶-4-基，其各自为任选取代的；所述方法包括以下步骤：

使式2A的化合物与式3A的化合物反应，形成式4A的化合物，