[发明专利]一种蛋白酶体抑制剂和镓络合物的联合治疗

说明书

交叉引用相关美国专利申请

本申请案主张2010年4月19日提交的美国临时专利申请案第61/325,571号之权益，并以引用的方式并入本文中。

技术领域

本发明总体上涉及治疗癌症的制药成分和方法，特别是关于使用蛋白酶体抑制剂和镓络合物进行癌症联合治疗。

技术背景

千年制药公司研发的硼替佐米(现为株式会社制药子公司)作为一种蛋白酶体抑制剂已经在市场销售作为治疗多发性骨髓瘤。另外，硼替佐米已被证明可用于临床前模型，并在各种其它类型癌症的临床试验中进行了验证。其它蛋白酶体抑制剂公布在美国专利第5,780,454号和7,442,830号；PCT申请第WO 07/0005991,WO 02/096933,WO 05/016859,WO 05/021558和WO 06/08660号。

三(8-羟基喹啉)合镓(Ⅲ)是一种有机镓络合物并被推荐用于某些类型的癌症。例如，美国专利第7,919,486号公布并主张使用三(8-羟基喹啉)合镓(Ⅲ)及相关化合物治疗黑色素瘤。

发明摘要

惊奇地发现，联合使用如下通式(I)表示的化合物，特别是三(8-羟基喹啉)合镓(Ⅲ)，及一种蛋白酶体抑制剂，例如硼替佐米，可以对杀死肿瘤细胞产生意想不到的协同作用，因此可以治疗癌症。因此，一方面，本发明提供了抑制治疗癌症的方法，使需要这种治疗的患者同时或先后摄入一种有效治疗剂量的通式(I)表示的化合物及一种蛋白酶体抑制剂，例如硼替佐米。

依照第二方面，提供了一种药物组合物，包括一种有效治疗剂量的如下通式(I)表示的化合物，特别是三(8-羟基喹啉)合镓(Ⅲ)，及一种蛋白酶体抑制剂，例如硼替佐米。

依照本发明的另一方面，提供了一种药物试剂盒，包含在一个分隔开的容器中，第一单位剂型含有如下通式(I)表示的化合物，例如三(8-羟基喹啉)合镓(Ⅲ)，第二单位剂型包含一种蛋白酶体抑制剂，例如硼替佐米。另外，试剂盒中包含如何使用试剂盒的说明书。

本发明的以上所述及其它优势和特点，及其完成方式，在考虑下面有关本发明的详细描述结合所附的表现优选范例性实施方案的例子之后将会更加明了。

附图概述

图1是一个保守的等效应图，表明在ARH-77细胞系中，三(8-羟基喹啉)合镓(Ⅲ)联合硼替佐米产生的协同作用；

图2是一个曲线图，表明在ARH-77细胞系中，三(8-羟基喹啉)合镓(Ⅲ)和硼替佐米之间的协同作用；

图3是一个曲线图，表明在A549细胞系中，三(8-羟基喹啉)合镓(Ⅲ)和硼替佐米之间的协同作用。

发明详述

本发明提供了一种通过联合治疗来治疗癌症的方法。本方法包括使用有效治疗剂量的(1)一种通式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐，和(2)一种蛋白酶体抑制剂治疗需要治疗的癌症患者。

其中R¹代表氢、一种卤族元素或磺酸基SO₃M，其中M是一种金属离子，且R²代表氢，或R¹是Cl且R²是I。

此处用到的短语“用……治疗……”意思是使患者摄入化合物，或在患者体内引起化合物的形成。此处用到的术语“药学上可接受的盐”指的是活性化合物的相对无毒的有机或无机盐。

在一个实施方案中，治疗癌症的方法包括(1)使需要治疗的癌症患者摄入有效治疗剂量的通式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐

其中R¹代表氢、一种卤族元素或磺酸基SO₃M，其中M是一种金属离子，且R²代表氢，或R¹是Cl且R²是I；(2)使所述患者摄入有效治疗剂量蛋白酶体抑制剂。换而言之，根据这个实施方案，本方法包括使正接受蛋白酶体抑制剂治疗的癌症患者摄入有效治疗剂量的如上通式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐，或使正接受如上通式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐治疗的癌症患者摄入有效治疗剂量的蛋白酶体抑制剂。