[发明专利]喹嗪烷和吲嗪烷衍生物

说明书

本发明涉及通式I-A或I-B的化合物

其中

X是键或-CH₂-基团；

R¹，R²和R³彼此独立地是氢，低级烷氧基，被卤素取代的低级烷基或S-低级烷基；

或者其药用酸加成盐，外消旋混合物，或它对应的对映异构体和/或光学异构体。

此外，本发明涉及包含式I-A和I-B的化合物的药物组合物以及它们在治疗神经性和神经精神病症中的用途。

已经令人惊奇地发现：通式I-A和I-B的化合物是甘氨酸转运蛋白1(GlyT-1)的良好抑制剂，并且它们具有相对于甘氨酸转运蛋白2(GlyT-2)抑制剂的良好选择性。

精神分裂症是一种渐进性和破坏性的神经疾病，其特征在于短暂的阳性症状如妄想，幻觉，思维障碍和精神病，以及持续的阴性症状如情感冷漠，注意缺陷和社交退隐，以及认知受损(Lewis DA和Lieberman JA，Neuron，2000，28：325-33)。几十年来，研究集中于″多巴胺能机能亢进”假说，这导致治疗性干涉，包括多巴胺能系统的阻断(Vandenberg RJ和Aubrey KR.，Exp.Opin.Ther.Targets，2001，5(4)：507-518；Nakazato A和Okuyama S，等，2000，Exp.Opin.Ther.Patents，10(1)：75-98)。这些药理学途径不能很好地解决作为功能性成果的最佳预测物的阴性和认知症状(Sharma T.，Br.J.Psychiatry，1999，174(增刊28)：44-51)。

在二十世纪六十年代中期基于拟精神病行为提出精神分裂症的互补模型，所述拟精神病行为由作为非竞争性NMDA受体拮抗剂的化合物如苯环利定(PCP)和相关的药物(氯胺酮)阻断谷氨酸系统而引起的。令人感兴趣地，在健康志愿者中，PCP诱导的拟精神病行为结合了阳性和阴性症状以及认知功能障碍，因此密切地类似于患者的精神分裂症(Javitt DC等，1999，Biol.Psychiatry，45：668-679及其中的参考文献)。此外，表达降低水平的NMDAR1亚基的转基因小鼠显示出与在药理学诱导的精神分裂症模型中观察到的那些行为异常类似的行为异常，从而支持其中降低的NMDA受体活性导致如同精神分裂症的行为的模型(Mohn AR等，1999，Cell，98：427-236)。

谷氨酸神经传递，特别是NMDA受体活性，在突触可塑性，学习和记忆力中起着关键作用，如NMDA受体似乎用作分级开关，用于选通突触可塑性和记忆力形成的阈值(Hebb DO，1949，The organization ofbehavior，Wiley，NY；Bliss TV和Collingridge GL，1993，Nature，361：31-39)。过度表达NMDANR2B亚基的转基因小鼠表现出增强的突触可塑性和在学习和记忆方面的优良能力(Tang JP等，1999，Nature：401-63-69)。

因此，如果谷氨酸缺乏牵涉精神分裂症的病理生理学，则增强谷氨酸传递，特别是经由NMDA受体活化，预测将会产生抗精神病的效果和认知增强效果两者。

已知氨基酸甘氨酸在CNS中具有至少两种重要的功能。它担当抑制性氨基酸，结合到马钱子碱敏感性甘氨酸受体上，并且其还影响兴奋性活性，担当与谷氨酸的关键共激动剂用于N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体功能。虽然谷氨酸以活性依赖性方式从突触末端释放，但是甘氨酸显然以更恒定的水平存在，并且似乎调节/控制所述受体对谷氨酸的响应。

控制神经递质突触浓度的最有效方法之一在于影响它们在突触中的再摄取。通过从细胞外空间除去神经递质，神经递质转运蛋白可以控制它们的细胞外寿命，并且由此调节突触传递的大小(Gainetdinov RR等，2002，Trends in Pharm.Sci.，23(8)：367-373)。

甘氨酸转运蛋白，其形成神经递质转运蛋白的钠和氯化物家族的一部分，通过将甘氨酸再摄取到突触前神经末端和周围的纤细神经胶质突起而在突触后甘氨酸能作用的中止和细胞外低甘氨酸浓度的保持方面起重要作用。