[发明专利]制备意图口服给药的包含一种或多种活性成分的药物组合物的方法以及包含其的组合物

说明书

发明领域

本发明涉及将药物活性成分热熔包衣的方法。这些活性成分的特征是其希望被掩蔽的感官或物理化学性质。因而，该药物活性成分可具有无法接受的感官性质(味道、气味、颜色、外观)，特别是其强烈的苦味。这些药物活性成分可能对于湿度和/或温度敏感。本发明因而可有效掩蔽药物活性成分的令人不满意的感官和/或物理化学性质，而不会减缓所述活性成分的溶出。本发明还涉及感官或物理化学性质被掩蔽的所得药用活性成分以及包含其的组合物。

现有技术及技术问题

在掩蔽具有无法接受的味道的活性成分的味道的背景中，已使用传统工艺进行了许多试验：制粒，流化空气床中包衣等。试验赋形剂包括聚合物：主要是纤维素衍生物(HPC、HPMC、EC)和甲基丙烯酸衍生物(Eudragit系列)以及聚醋酸乙烯酯衍生物。这些试验经常出现味道掩蔽不充分。

此外，已有更多的创新工艺投入使用，比如通过超临界CO₂相的方法或者通过简单或复合凝聚法的微囊化。上面提及的相同掩蔽聚合物，以及其他较少的常规赋形剂，例如壳聚糖、海藻酸盐或明胶被发现。这些工艺所面临的主要缺陷是工业实施及可行性。

以同样的方式试验了喷雾干燥和喷雾冷却法。

描述于WO/2004/058137中的该在后“喷雾冷却”工艺在于熔融脂肪性基质并在其中混合活性成分。后者溶解或分散于脂相中，脂相由脂肪酸、脂肪酸混合物或脂肪酸酯、脂肪醇或蜂蜡组成。

随后通过蠕动泵将熔融混合物传送至双液喷嘴，在该处将其喷雾成或大或小的细微液滴(依据所应用的参数)。最终在雾化室中用冷空气流冷却液滴并将其转化成包含分散于整个脂肪性基质中的活性成分的固体颗粒。

虽然该喷雾冷却方法有可能获得具有适当掩味的药物组合物而同时不减缓活性成分在酸性介质的溶出，但其依旧未解决所得产品物理热稳定性的问题。同样地，该方法依旧不适用于天然热敏性的活性成分。

此外，在该“喷雾冷却”方法的背景中，组合物中的活性成分浓度受限于待喷雾溶液或混悬液的粘度，这极大降低了包衣颗粒组合物中的活性成分含量。仅可能获得具有小剂量活性成分的组合物，即，在包衣颗粒组合物中包含不超过30%重量的活性成分量的组合物。

此外，在WO02/07706中描述了热熔包衣法的使用。该文献描述了使用该工艺包衣未预制粒的固体颗粒形式的热敏性活性成分。目标包衣量低且不能令人满意地掩蔽十分令人不愉快的活性成分的味道。

同样地，WO9718798描述了特别适于口服给药的速释药物组合物，其包含活性剂的微晶或微颗粒、通过热熔包衣法获得的脂质包衣以及包含赋形剂的载体。包衣中脂肪性基质的浓度介于1%至25%，优选介于5%至20%。该文献阐明，为掩蔽活性成分的令人不愉快的味道而同时可满意地释放活性剂，必须伴随足够低含量的脂肪性基质。为了不改变将影响活性成分释放的包衣层的尺寸，该条件是必需的。然而，所提出的脂质包衣量低且不可能令人满意地掩蔽非常令人不愉快的的活性成分的味道。

因此，这些文献中所描述的热熔包衣法的使用不适于获得具有强烈苦味和强烈气味特征的活性成分的味道及气味的充分有效的掩蔽，尤其是足以让儿童咽下药物的掩蔽。

申请人现已发现了一种可能解决这些缺陷的新的改良的方法。

发明概述

本发明的目的是提出一种新方法，其至少解决上述缺陷。

包含使用脂肪性基质进行配制的该制备方法所解决的问题是掩蔽特定活性成分的味道，同时获得活性成分体外的相对快速释放(例如在60分钟内最少释放70%的活性成分)。

此外，在该方法中可使用的活性成分的最大浓度是不受限的；所得产品可以包含高剂量，即，可获得在包衣颗粒组合物中包含超过30%重量的活性成分量的组合物。这使得可显著减少给药至患者，尤其给药至幼儿或老年人的产品剂量。

根据另外的益处，该方法可能获得高剂量的活性成分，即便当后者是热敏性时。此外，观察到所获得的最终产物呈现出令人满意的物理稳定性，特别是在受热的贮存条件下(30°C/65%RH)。

此外且令人惊奇地，该方法可提供防湿的特定敏感性活性成分。这是因为脂质包衣的存在似乎可能建立防湿屏障。

根据另外附加的益处，该方法因为包衣特性而可能抑制特定活性分子通常在口腔中被感受到的麻醉和令人不愉快的作用。