[发明专利]制备苯基环丙基胺衍生物的新方法及其用于制备替卡格雷的用途

权利要求书

1.用于制备式II的取代的苯基环丙基胺衍生物或其立体化学异构形式或其立体化学异构形式的混合物，或其酸加成盐的方法:

其中R¹、R²、R³、R⁴和R⁵各自独立地选自氢和卤素原子，条件是式II中的苯环被一个或多个卤素原子取代，其中所述卤素原子是F、Cl、Br或I；所述方法包括：

a)在第一溶剂中，在第一碱的存在下，使式VIII的卤素取代的苯甲醛化合物：

其中R¹、R²、R³、R⁴和R⁵如在式II中所定义；

与式VII的甲基三苯基鏻卤化物(Wittig试剂)反应：

其中‘X’是选自Cl、Br和I组成的组的卤素；

制得式VI的取代的苯乙烯化合物：

其中R¹、R²、R³、R⁴和R⁵如式II中所定义；

b)在第二溶剂中，在金属催化剂和手性配体的存在下，使式VI的化合物与式V的重氮基酯化合物反应：

其中‘R’是烷基、环烷基、芳基或芳烷基，

制得式IV的取代的环丙烷甲酸酯化合物，或其立体化学异构形式或其立体化学异构形式的混合物：

其中R¹、R²、R³、R⁴和R⁵如式II中所定义；

c)在第三溶剂中用酸或第二碱水解式IV的酯化合物，制得式III的取代的环丙烷甲酸化合物，或其立体化学异构形式或其立体化学异构形式的混合物：

d)任选地，通过在第四溶剂中用手性胺处理来纯化式III的环丙烷甲酸化合物，制得式III化合物的纯手性胺盐；

e)任选地，用酸酸化式III化合物的手性胺盐，制得纯的式III环丙烷甲酸化合物；

f)在第五溶剂中，在第三碱的存在下，使在步骤-(c)、(d)或(e)中获得的式III的环丙烷甲酸化合物或其手性胺盐与叠氮化物化合物反应，条件是所述叠氮化物不包括叠氮化钠，制得异氰酸酯中间体，随后使其在第六溶剂中用酸酸性水解，然后用第四碱碱化，制得式II的取代的苯基环丙基胺衍生物或其立体化学异构形式或其立体化学异构形式的混合物，并任选地将获得的式II化合物转化为其酸加成盐。

2.权利要求1的方法，其中在式VII化合物中的卤素原子‘X’是Cl或Br；并且其中在式II、III、IV、VI和VIII的化合物中的卤素原子是F。

3.权利要求1的方法，其中在式VII化合物中的卤素原子‘X’是Br；并且其中在式II、III、IV、VI和VIII的化合物中的R¹、R²和R⁵是H，以及其中R³和R⁴是F。

4.权利要求1的方法，其中步骤(a)中所使用的第一溶剂选自酯、腈、烃、环醚、脂族醚、极性非质子溶剂，及其混合物；其中步骤(b)中所使用的第二溶剂选自酮、酯、烃、氯化烃、环醚、脂族醚，及其混合物；其中步骤(c)中所使用的第三溶剂选自水、醇、酮、环醚、脂族醚、烃、氯化烃、腈、及其混合物；其中步骤(d)中所使用的第四溶剂选自水、醇、酮、环醚、脂族醚、烃、氯化烃、腈，及其混合物；其中步骤(f)中所使用的第五溶剂选自酮、酯、烃、氯化烃、环醚、脂族醚，及其混合物；和其中步骤(f)中所使用的用于水解的第六溶剂选自水、酮、酯、烃、氯化烃、环醚、脂族醚，及其混合物。